管狀囊性腎細胞癌3例并文獻復習

白 潔,李 雙,楊 柳,王 琦,倪 璐,宋旭東

管狀囊性腎細胞癌(tubulocystic renal cell carcinoma, TCRCC)屬于罕見的腎細胞癌亞型,是WHO(2016)腎腫瘤分類新收錄的特殊類型腫瘤實體[1]。TCRCC發病率低,相關研究少,診斷難度大,易造成誤診。本文報道3例TCRCC并結合文獻復習,總結其臨床病理特征、免疫表型、治療和預后等,旨在提高病理和臨床醫師對該疾病的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料復習2020年1月～2023年4月華北理工大學附屬醫院病理科診斷的腎細胞癌病例,依據WHO(2022版)泌尿及男性生殖系統腫瘤分類標準,篩選出具有完整臨床及病理資料的3例TCRCC,所有病例均經2名高級職稱醫師復閱確認。采用電話方式進行隨訪,隨訪截至2023年5月3日。

1.2 方法手術標本均經10%中性緩沖福爾馬林固定,常規石蠟包埋,4 μm厚連續切片,HE染色,并采用EnVision兩步法分別進行PAX8、P504s、FH、CD10、CK7、CK34βE12、CK20、EMA、SDHB、TFE3、CAⅨ、RCC、CD117、CK5/6、HMB45、Melan-A、p63、TTF-1等免疫組化染色,所用一抗購自上海羅氏公司或北京中杉金橋公司。所有操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特點3例TCRCC中,2例男性,1例女性,平均發病年齡58.3歲。腫瘤均位于左腎,無明顯臨床癥狀,均為查體偶然發現。2例腫瘤分期為pT1,1例為pT3。CT或MRI均表現為多房囊性病變(表1)。

表1 3例管狀囊性腎細胞癌的臨床病理學特征

2.2 眼觀腫瘤位于腎皮質或皮髓質交界處,界清,均為單發,最大徑1.5～15 cm,切面灰白色,呈囊實性或海綿狀,囊性區多房,囊壁菲薄,部分囊內可見清亮液體。

2.3 鏡檢腫瘤完全由大小不等的小管或囊腔組成(圖1),有時腔內可見淺染嗜酸性分泌物,囊壁菲薄,僅由少量纖維間質分隔,未見卵巢樣間質。腫瘤細胞呈單層排列,可扁平、立方狀、柱狀或鞋釘樣(圖2),胞質豐富嗜酸性,細胞核大,核仁明顯(WHO/ISUP核分級：3級)(圖3),核分裂象少見。

圖1 腫瘤邊界清楚,完全由大小不等的小管和囊腔組成 圖2 小管或囊腔被覆腫瘤細胞呈單層排列,可扁平、立方狀、柱狀或鞋釘樣,囊壁菲薄,僅為少量纖維間質分隔,管腔或囊腔內有時可見淺染的嗜酸性分泌物 圖3 腫瘤細胞胞質豐富、嗜酸性,核大,核仁明顯(WHO/ISUP核分級：3級) 圖4 腫瘤細胞FH無表達缺失,EnVision兩步法 圖5 腫瘤細胞PAX8陽性,EnVision兩步法 圖6 腫瘤細胞P504s陽性,EnVision兩步法

2.4 免疫表型3例腫瘤細胞FH(3/3)均無表達缺失(圖4),PAX8(3/3)(圖5)及P504s(3/3)(圖6)呈強陽性,CD10(2/3)、CK7(2/3)、CK19(1/2)和EMA(1/3)部分陽性,SDHB正常表達,CK34βE12、CK20、TFE3、CAⅨ、RCC、CD117、CK5/6、HMB45、Melan-A、p63、TTF-1等均陰性。

2.5 治療及預后2例行左腎根治性切除術,1例行腎部分切除術,術后患者恢復可,隨訪時間分別為13.5、2和7個月,均未出現復發及轉移。

3 討論

1955年Masson描述了一種具有囊腔結構和鞋釘樣細胞的特殊類型腎腫瘤,這是關于TCRCC最初的報道。1997年MacLennan等[2]報道了13例類似形態的腎腫瘤,并將其歸為集合管型腎細胞癌,但具有較低侵襲性。2009年Amin等[3]總結了29例病例,并首次稱之為“腎管狀囊性癌”。2010年美國癌癥聯合委員會認定其為一種獨特的腫瘤實體,并于2012年列入溫哥華腎癌分類中,2016年WHO正式將其收錄為腎細胞癌新分類。

TCRCC是腎細胞癌中罕見且特殊的病理類型,世界范圍內報道100余例,國內報道僅20余例。目前認為TCRCC生物學行為較為惰性,預后較好,但近年也有遠處轉移或侵襲性病例的報道。該病好發于成年男性,男女發病率之比約為7∶1,平均發病年齡58.4歲(30～74歲),以左腎多見,臨床常無明顯體征或體檢偶然發現,少數病例表現為腹痛、血尿、腹脹等癥狀[4]。

起初,TCRCC被認為起源于集合管,常與集合管癌混淆,但后來的研究證實兩者在免疫表型及超微結構方面并不相似。TCRCC不僅可表達近端小管標志物(CD10、P504s)、遠端小管標志物(CK19),還能表達集合管標志物(小清蛋白)。超微結構方面,TCRCC腫瘤細胞既具有類似近端小管上皮細胞密集排列的微絨毛所形成的刷狀緣,也可見到如集合管閏細胞的微褶皺及微絨毛。因此,Brennan等[5]根據上述研究結果提出TCRCC是起源腎小管干細胞的假設。

TCRCC在影像學方面主要表現為多房囊性病變[6]。根據Bosniak分級標準,此類病變一般被定義為Ⅱ～Ⅳ級,即大量小囊腫或管狀結構,內部有透明漿液和較多纖細分隔。僅憑影像學檢查診斷TCRCC極具挑戰,多房囊性腎細胞癌、成人囊性腎瘤及混合上皮性和間質瘤家族(mixed epithelial and stromal tumor family, MESTF)等也有類似表現。目前認為MRI在檢測此類腫瘤結構方面優于CT,MRI具有更加卓越的對比度及分辨率。此外超聲檢查也有助于診斷,其多房囊性特征在超聲中可表現為高回聲及回聲增強。

典型的組織學形態是診斷TCRCC的重要線索。鏡下腫瘤完全由大小不等的小管或囊腔組成,有時腔內可見淺染嗜酸性分泌物,囊壁菲薄,僅由少量纖維間質分隔,未見卵巢樣間質,這不同于囊性腎瘤。腫瘤細胞單層排列,可扁平,可立方狀、柱狀或鞋釘樣,胞質豐富嗜酸,細胞核大,核仁明顯(WHO/ISUP核分級：3級),核分裂象少見。腫瘤細胞PAX8和P504s強陽性,CK20、p63陰性,FH、SDHB無表達缺失,部分腫瘤CD10、CK7可灶狀陽性,本組病例與之完全相符。

目前國際泌尿病理學會(ISUP)和WHO建議TCRCC診斷術語僅限于具有典型宏觀及微觀特征的腫瘤,部分在典型TCRCC背景中混有乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma, PRCC)成分,甚至出現肉瘤樣分化或類似于集合管癌的低分化癌灶者多為FH缺陷型腎細胞癌(fumarate hydratase-deficiency renal cell carcinoma, FH-RCC)[7-8]。FH-RCC也可出現管狀囊性結構,但其生長方式多樣,發病年齡偏年輕且侵襲性高,增大的細胞核伴包涵體樣嗜酸性核仁及核周空暈是其典型細胞學特征。免疫組化檢測FH蛋白表達缺失具有診斷意義,但也有部分病例表達正常或降低,因此需與內對照如血管壁進行對比來進一步判讀。2SC是FH功能缺失的產物,在FH-RCC中的陽性率為100%,可用于輔助診斷[9],必要時可通過基因檢測尋找FH基因突變的證據[10-11]。

既往研究TCRCC與PRCC的關系始終是爭論的焦點,這主要基于在某些TCRCC中發現乳頭狀結構或同時存在PRCC成分。Zhou等[8]采用FISH方法對12例TCRCC(其中10例伴有PRCC或乳頭狀腺瘤)和20例PRCC的7號、17號及Y染色體進行檢測。結果顯示,TCRCC中83.3%(10/12)存在7號染色體獲得,66.7%(8/12)表現為17號染色體獲得,88.9%(8/9)顯示Y染色體丟失,這樣的分子表型似乎和PRCC一致。另一方面,Tran等[12]對12例單純形態的TCRCC進行FISH檢測,卻發現全部病例均無7號或17號染色體獲得,這使得兩者間的關系變得撲朔迷離。2012年,一項通過虛擬核型對單例TCRCC分析的研究顯示該病例存在8號、17號染色體獲得及9號染色體丟失[13]。2019年Sarungbam等[10]運用NGS進一步印證了17號染色體獲得、9號染色體和Y染色體丟失是屬于TCRCC獨特的基因表型,并未見到其他類型腎細胞癌中常見的基因突變(如VHL、TSC1/2、MET或SDHB等),再次從分子水平證明TCRCC是獨立的腫瘤實體。

TCRCC首選的治療方法是根治性腎切除術,對T1期腫瘤(<7 cm)可以采取保留腎單位手術。研究認為接受保留腎單位手術和根治性腎切除術的T1期腎癌患者的5年生存率差異無統計學意義(P>0.05),而保留腎單位術式能有效保留腎功能,提高患者生活質量[14]。由于大多數TCRCC臨床表現惰性,通常不需要輔助治療,只有侵犯腎靜脈、下腔靜脈和腎上腺的T3、T4期腫瘤需行輔助治療[15]。所有病例術后均應密切隨訪,有關舒尼替尼和依維莫司在內的靶向治療藥在轉移性病例中的治療效果目前尚無確切的臨床數據證實[16-17]。