MAML2重排陰性腮腺Warthin瘤樣黏液表皮樣癌1例并文獻復習

宋漢香,文雙雪,郭喬楠

2015年Warthin瘤樣黏液表皮樣癌(Warthin-like mucoepidermoid carcinoma, WT-MEC)由Ishibashi等[1]正式提出,隨后國內外陸續有文獻報道。WT-MEC是黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)的特殊亞型,其組織學既有Warthin瘤樣結構(嗜酸性上皮和淋巴間質),也有MEC的上皮特點,有時易誤診為Warthin瘤。因此正確認識WT-MEC組織學特點非常重要,輔助免疫組化檢測和FISH-MAML2重排檢測更有助于病理醫師給出正確診斷。然而,并非所有的黏液表皮樣癌都能檢測到MAML2重排陽性,當MAML2重排陰性時為WT-MEC的正確診斷帶來了挑戰。本文收集1例MAML2重排陰性且腫瘤上皮形態豐富的WT-MEC,探討其臨床病理學特征、診斷和鑒別診斷,以減少誤診、誤治的發生。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性,17歲,2022年1月22日因左側腮腺無痛性包塊伴增大2年入院,臨床表現無面癱,左側腮腺下極可捫及最大徑2.5 cm包塊,質地中等,邊界較清晰,可活動,無明顯的觸壓痛,表面皮膚無紅腫糜爛。體檢未發現其他異常癥狀,既往無特殊病史。常規血液檢查和腫瘤標志物等均正常,CT示左側腮腺團塊狀軟組織密度影,病灶邊界清,大小2.6 cm×2.1 cm,增強掃描呈中度強化?；颊哂?022年1月25日采取手術切除,術中見病變位于腮腺淺葉、邊界不清,將腮腺淺葉與腫物送術中冷凍檢查,病理提示低度惡性黏液表皮樣癌。切除全部腮腺淺葉、部分面神經總干下方部分深葉組織和面神經總干后方稍腫大淋巴結,標本均送病理檢查。

1.2 HE和免疫組化手術切除標本均經10%中性福爾馬林固定,常規包埋、切片,行HE、免疫組化EnVision兩步法染色?？贵wCK35βH11、CK5/6、p63、CD117、Ki67和S-100,均購自福州邁新公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 特殊染色AB染色,黏液呈藍色為陽性。

1.4 FISH檢測MAML2基因試劑盒購自廣州安必平公司,熒光雜交信號用Zeiss帶ISIS圖像處理軟件的熒光顯微鏡觀察。正常信號為細胞核內有2對同時存在的紅綠信號點,當MAML2基因斷裂時,1對紅綠信號出現分離。結果判定：每個病理切片計數>50個腫瘤細胞核,>20%的細胞出現紅綠信號分離時為陽性。

2 結果

2.1 眼觀腫瘤呈實性多小葉狀,邊界大部分清楚,切面灰白、灰黃色,質地中等,局部呈蜂窩狀伴點灶性出血(圖1)。

2.2 鏡檢腫瘤由上皮和間質構成,大部分上皮為多層排列的嗜酸性細胞、少部分為透明細胞樣細胞(MEC亞型),豐富的非腫瘤性淋巴細胞間質,可見淋巴濾泡(圖2)。嗜酸性上皮細胞內可見黏液細胞,灶性分布的中間細胞,表皮樣細胞,腫瘤上皮細胞呈圓形或卵圓形、泡狀核和嗜酸性胞質,核仁清楚(圖3),局部上皮為透明細胞樣細胞(圖4)。

2.3 免疫表型上皮細胞CK35βH11陽性(圖5),CD117部分陽性,表皮樣細胞、中間細胞CK5/6、p63局灶陽性,S-100陰性,AB染色黏液呈陽性(圖6),Ki67增殖指數<5%。

2.4 病理診斷左側腮腺低度惡性MEC,亞型為WT-MEC,腮腺深葉無腫瘤,無淋巴結轉移。

2.5 FISH檢測本組行FISH檢測MAML2(11q21)基因斷裂,2次檢測均為陰性(圖7)。

3 討論

2012年Mohapatra等[2]報道1例缺乏典型表皮細胞、中間細胞和黏液細胞,并伴大量嗜酸性上皮和廣泛淋巴細胞浸潤的腫瘤,診斷為WT-MEC。2015年唾液腺WT-MEC由Ishibashi等正式提出,目前英文文獻已報道數十篇,國內報道較少[3-4]。WT-MEC發病年齡9～84歲,平均48歲,以女性多見,發病部位均為涎腺。多為無痛性腫塊逐漸增大,文獻報道大部分腫塊呈囊性或囊實性,極少數病例呈完全實性。本例呈實性,包塊界限清楚,CT示腫瘤的實性區或實性腫瘤呈低-中度強化。鏡下組織形態構成包括上皮和間質,上皮為多層排列的嗜酸性細胞、黏液細胞等,間質為淋巴細胞或可見淋巴濾泡,本例除上述形態特征外,上皮成分中可見MEC特殊亞型中的透明細胞。腫瘤常無周圍神經和脈管侵犯,核分裂象和壞死少見,但局部可見邊緣浸潤,或侵犯周圍涎腺組織。上皮細胞低分子量CK陽性,CK5/6、p63表皮樣細胞陽性,AB染色黏液呈陽性,Ki67增殖指數低。

分子病理檢測對MEC的診斷起輔助作用,臨床研究表明70%～80%的MEC存在MAML2易位相關的遺傳學改變,即20%～30%的MEC中MAML2重排陰性。2013年Noda等[5]分析95例MAML2基因斷裂在MEC中的臨床意義,結果發現MAML2基因斷裂的陽性率為65.3%(62/95),其中43例CRTC1/3-MAML2融合陽性,提示MAML2基因斷裂陽性MEC患者的臨床分期更早,腫瘤體積更小,組織形態為低級別,臨床預后好。Fehr等[6]分析兩組共551例唾液腺MEC的臨床、組織學和生存的分子預測因子,發現CRTC1/3-MAML2融合陽性MEC的發生率為78.4%,其中86.7%為G1/G2,融合陰性MEC的5年無進展生存期差。CRTC1/3-MAML2檢測是MEC組織學評分和判斷腫瘤的有效輔助手段,避免過度治療。本例為MAML2基因斷裂陰性,腫瘤最大徑>2 cm,術后隨訪32個月尚無復發。綜上所述,雖然MAML2基因重排陽性可視為MEC診斷的金標準,但對于MAML2基因重排陰性的病例并不能完全排除MEC的診斷,需結合組織病理學特征和免疫組化綜合分析。WT-MEC作為MEC的特殊亞型,病理醫師需認識該腫瘤的形態,防止診斷為Warthin瘤伴鱗狀上皮化生/黏液上皮化生或Warthin瘤惡變。

鑒別診斷：(1)Warthin瘤伴鱗狀上皮化生和(或)黏液上皮化生,Warthin瘤可發生鱗狀上皮化生和(或)黏液上皮化生[7-8]。Warthin瘤和WT-MEC發生部位相同,但Warthin瘤的上皮是雙層嗜酸性上皮,形成管狀、乳頭狀凸起和囊性結構,灶性的鱗狀細胞和黏液細胞化生較為常見,極少數可見皮脂腺分化,腫瘤包膜完整[9-10]。WT-MEC缺乏雙層嗜酸性上皮,鱗狀上皮細胞和黏液細胞多具異型性[11]。(2)淋巴上皮癌,唾液腺的淋巴上皮癌罕見,多與EBV感染有關,在非腫瘤性淋巴細胞背景下見腫瘤性上皮細胞呈片、巢狀或條索狀分布且浸潤性生長,腫瘤胞質嗜酸,胞核空泡狀,大核仁,細胞和細胞核有異型,可見核分裂象和壞死,缺乏異型黏液細胞,免疫組化標記CK5/6、CK、p63均陽性, Ki67增殖指數常較高,多數原位雜交EBER陽性。(3)皮脂腺淋巴腺瘤,好發于腮腺的良性腫瘤,臨床少見,有包膜,可與鱗狀細胞癌、腺癌和Warthin瘤等同時存在,腫瘤以密集的淋巴樣間質為主,可見分化良好的皮脂腺細胞和腺管狀結構,皮脂外滲時可出現異物反應灶,WT-MEC呈浸潤性生長,無皮脂外滲的異物反應灶。(4)非皮脂腺淋巴腺瘤,主要發生于腮腺,臨床罕見,上皮細胞呈立方狀或柱狀,胞質淡染,胞核呈泡狀,核仁清晰。增生的上皮呈梁狀、管狀或實性結構,無特征性雙層上皮分化,無皮脂腺分化,間質為致密的淋巴樣組織,可見淋巴濾泡形成。瘤巢中心或管狀結構腔面細胞EMA、CK8/18和CK19均陽性;管腔外層細胞p63陽性,vimentin陰性。(5)淋巴上皮性唾液腺炎,可發生于大小涎腺的非腫瘤性病變,表現為唾液腺實質萎縮,淋巴細胞彌漫性浸潤,導管上皮和肌上皮細胞增生,常形成特征性的上皮-肌上皮島結構。該病與舍格倫綜合征關系密切,典型的病理改變為密集的多灶性、進展性淋巴細胞浸潤、腺泡萎縮和殘存的導管增生形成淋巴上皮病變,無明確的細胞異型性和結締組織增生性間質。

鑒別診斷中有兩種情況極具挑戰性：一種是MEC合并Warthin瘤,另一種是Warthin瘤上皮成分發生MEC癌變。仔細觀察鏡下形態有助于鑒別：(1)MEC合并Warthin瘤,具有經典的雙層嗜酸性細胞的Warthin瘤和MEC各自獨立存在,兩者可以碰撞或交叉的形式分布,而WT-MEC缺乏典型的雙層嗜酸性上皮,以MEC的形態為主的部分上皮呈Warthin瘤樣。(2)Warthin瘤上皮成分發生MEC癌變：①良性Warthin瘤;②從良性腫瘤細胞到惡性上皮的過渡區;③腫瘤在周圍淋巴組織中呈浸潤性生長;④排除轉移性原發非腮腺腫瘤。

CTRC1/MAML2融合基因和其他尚未被識別的基因可能導致MEC發生,低級別MEC中常出現CTRC1/MAML2融合基因[12],WT-MEC作為MEC的特殊亞型和普通型MEC有相似的生物學行為和治療策略。目前,文獻報道WT-MEC除1例在術后4年復發轉為普通型MEC[13],絕大多數患者預后較好,無復發和轉移。

總之,腫瘤的組織形態、浸潤的生長模式和免疫組化標記是主要的診斷手段,分子病理起一定的輔助作用。WT-MEC的長期預后和新的基因異常,需積累更多病例進一步分析。