兒童1p與16q共缺失相關性腎母細胞瘤1例

劉 蕾,江 暢,趙曼麗,顧偉忠,湯宏峰

患者女性,2歲6個月,2021年11月檢查發現右側腹部腫塊就診。B超示：右后腹膜探及一低回聲包塊,大小14.8 cm×11.8 cm×11.7 cm,邊界清,形態不規則,內回聲不均勻,內見少量細小鈣化斑及散在細小無回聲區,與右腎關系密切,包塊左下切緣可見殘余腎組織,包塊上緣緊貼肝右葉,與肝臟分界尚清,肝臟受壓向左移位。包塊后緣緊貼脊柱,左側緣緊貼腹腔干及腸系膜上動脈,血管受壓向左移位。包塊邊緣可見多枚低回聲結節,皮髓質分界不清。下腔靜脈局部受壓變窄。CDFI示：低回聲包塊內可見較豐富血流信號。腹部增強CT示：右腹部可見較大混雜密度軟組織塊影,部分平掃腫塊邊界可辨,大小129.9 mm×113.6 mm×150.4 mm,平掃CT值為16～48 HU,腫塊下方可見部分殘余右腎結構,右腎形成抱球征,腫塊包繞部分右腎動脈,可見右腎動脈分支及腹腔干分支進入腫塊內部供血,形成多發強化小血管影,右肝動脈見分支走行于腫塊邊緣區。腫塊推擠周圍組織器官,肝臟、胰腺明顯受推擠變形,膽囊位于左側上中腹區,下腔靜脈受推擠,向左前方移位,周圍腸管受推擠左移。考慮右腎來源腎母細胞瘤,伴食管下段旁、腹膜后淋巴結轉移,肝臟受累待排,左腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常。相關輔助檢查：LDH 4 699 U/L(正常范圍：110～295 U/L),NSE 230.80 ng/mL(正常范圍：0～23.26 ng/mL)。入院化療后行右腹部腫瘤根治切除術及雙側疝囊高位結扎術,術后繼續化療。

病理檢查眼觀：右腎腫瘤根治性切除標本,腎切面見一腫物,總體積7.0 cm×5.5 cm×5.5 cm。鏡檢：大部分腫瘤細胞呈圓形或短梭形,部分呈巢狀分布,核深染,核分裂象較多見(圖1、2)。部分腫瘤細胞呈間葉型,腫瘤間可見軟骨組織,未見間變,腫瘤部分壞死。腫瘤未侵及腎盂,區域腫瘤侵出包膜。骨髓常規：淋巴系統明顯增生。免疫表型：CK(AE1/AE3)、vimentin、WT1(+),Cyclin D1、desmin(部分+),INI1、BRG1(存在),Pan-Trk(±),Bcor、S-100(-),Ki67(熱點區域90%+)。FISH檢測1q21和1p36基因探針顯示：1p36紅色信號缺失(缺失信號數/計數細胞數：130/200,65%)(圖3);16q22/16q23基因缺失陽性(缺失信號數/計數細胞數：110/200,55%)(圖4、5);WT1(11p13)基因缺失陰性(圖6);SS18(SYT)基因斷裂陰性;CIC(19q13)基因斷裂陰性;EWSR1(22q12)基因斷裂陰性。

圖1 腫瘤細胞呈巢狀分布 圖2 腫瘤細胞呈圓形或短梭形,核深染,核分裂象較多見 圖3 FISH檢測1q21和1p36基因探針(紅色信號標記為1p36,綠色信號標記為1q21)顯示1p36紅色信號缺失 圖4 FISH檢測16q22基因探針(紅色信號標記為16q22,綠色信號標記為著絲粒)顯示缺失陽性 圖5 FISH檢測16q23基因探針(紅色信號標記為16q23,綠色信號標記為著絲粒)顯示缺失陽性 圖6 FISH檢測WT1(11p13)基因探針(紅色信號標記為WT1,綠色信號標記為著絲粒)顯示缺失陰性

病理診斷：惡性腫瘤,首先考慮腎母細胞瘤(Wilms’ tumor, WT)(胚芽為主型,非間變)。

討論WT最常表現為腹部腫塊,通常由父母發現,發病高峰年齡1～3歲,年發病率為1/10 000[1-2],術后長期生存率約為90%,部分患兒伴復發、轉移或耐藥等[3-4]。WT顯微鏡下具有三種不同發育階段的腎臟組織學結構,包括間葉、上皮和原始胚芽組織三種成分。三種成分的比例及分化程度變化不一,因此,WT的組織學千變萬化。有些腫瘤以原始胚芽為主,幼稚胚芽細胞為小圓形或卵圓形原始細胞,胞質少,似未分化小細胞腫瘤,其他兩種成分可能很少。有些腫瘤以上皮組織為主,腫瘤有腺管樣結構。也有些腫瘤以間葉成分為主,以不同分化程度的梭形細胞、橫紋肌母細胞到成熟的橫紋肌細胞為主。有時腫瘤中可混有少量成熟的鱗狀上皮、軟骨、骨或脂肪等組織。1p伴16q基因缺失(loss of heterozygosity, LOH)較罕見,由Maw等[5]于1992年首次報道,隨后美國腎母細胞瘤協作組(National Wilms Tumor Study, NWTS)的NWTS-3和NWTS-4兩項研究結果表明其與不良預后相關,NWTS-5研究結果表明1p伴16q LOH同時發生的情況占納入總例數的5%,而英國Grundy等[6]研究占比則為2%。

本例大部分腫瘤細胞呈圓形或短梭形,巢狀分布,部分腫瘤細胞呈間葉型,可見軟骨組織,未見間變。結合免疫組化CK(AE1/AE3)、vimentin、WT1(+),Cyclin D1、desmin(部分+),INI1、BRG1(存在),Pan-Trk(±),Bcor、S-100(-),Ki67(熱點區域90%+),符合胚芽為主型WT病理學特點。FISH檢測1q21/1p36基因探針顯示1p36紅色信號缺失;16q22/16q23基因缺失陽性;WT1(11p13)基因缺失陰性,故本例為WT伴1p和16q共缺失。

染色體1p和16q雜合性缺失與WT患者的不良預后有關[7-8]。美國國家腎母細胞瘤研究NWTS-5(NCT00002611)發現染色體1p和16q共缺失WT患者的無事件生存率(event-free survival, EFS)和總生存率較低。參與研究的1 727例組織型良好的腎母細胞瘤(favorable histology Wilms’ tumor, FHWT)中,11%為1p缺失,17%為16q缺失,5%為1p和16q共缺失。LOH組的4年EFS為74.9%,其中LOH為1p和16q共缺失患者為65.9%,無缺失組為91.2%[9]。Ⅰ期(完全切除的局限性疾病)FHWT患者,年齡<24個月、腎切除重量<550 g的患者單獨進行手術切除;年齡≥24個月或腎切除重量>550 g的Ⅰ期FHWT患者和Ⅱ期(全切除并有區域內傳播)患者接受EE4A方案治療,其中包括給予長春新堿和放線菌素D超過22周的治療;Ⅲ期(腫瘤局限于腹部)或Ⅳ期(腹部外轉移)FHWT患者采用DD4A方案治療,包括添加阿霉素和長春新堿和放線菌素D,療程超過28周[10]。只有LOH為1p合并16q時,Ⅲ期或Ⅳ期患者的復發和死亡風險才會增加。在整個研究中,LOH 1p合并16q的患者對結果的影響最大[6]。

WT除間變型和非間變型需進行鑒別,還需與其他腎臟腫瘤相鑒別,如神經母細胞瘤和淋巴瘤等小細胞腫瘤、腎橫紋肌樣肉瘤、腎源性殘余等。WT具有較廣的組織學形態譜,可以表現類似上述疾病的病理形態,因此需借助免疫組化和分子病理等方法鑒別。