維生素D與復發性流產的相關性及其對妊娠結局的預測價值

史桂源，朱寶菊

摘要：目的? 研究維生素D與復發性流產（RSA）的關系，并探討維生素D對RSA患者再次妊娠結局的預測價值。方法? 選取2020年6月-2021年6月于鄭州大學第二附屬醫院定期圍保的120例RSA患者作為RSA組，選取50名正常孕婦作為對照組。比較兩組血清維生素D水平，以及RSA組不同妊娠結局、流產次數者維生素D水平，另采用Logistic回歸分析維生素D水平與RSA發生的風險關系，ROC曲線分析維生素D對復發性流產妊娠結局的預測價值。結果? RSA組和對照組25（OH）D水平分別為（14.92±7.01）ng/ml、（20.81±9.69）ng/ml，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。RSA組維生素D充足及不足占比低于對照組，缺乏及嚴重缺乏占比高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。RSA組中繼續妊娠者和流產者25（OH）D水平分別（15.93±7.05）ng/ml、（12.48±6.38）ng/ml，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。不同流產次數25（OH）D水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；Logistic回歸分析顯示，維生素D缺乏是RSA發生的獨立危險因素；ROC曲線分析顯示，維生素D預測RSA患者再次發生流產具有一定的價值，曲線下面積為0.678，截斷值、靈敏度和特異度分別為11.86 ng/ml、70.60%、60.00%。結論? 妊娠期女性的維生素D水平普遍缺乏，與正常孕婦比較，RSA患者孕早期血清維生素D水平較低；孕早期維生素D＜11.86 ng/ml時，RSA患者再次發生流產的風險較高。

關鍵詞：復發性流產；維生素D；妊娠結局

中圖分類號：R714.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.023

文章編號：1006-1959（2024）08-0118-04

Correlation Between Vitamin D and Recurrent Spontaneous Abortion and its Predictive Value for Pregnancy Outcome

SHI Gui-yuan，ZHU Bao-ju

（Department of Obstetrics and Gynecology，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，Henan，China）

Abstract：Objective? To study the relationship between vitamin D and recurrent spontaneous abortion （RSA）， and to explore the predictive value of vitamin D on the pregnancy outcome of RSA patients.Methods? From June 2020 to June 2021， 120 patients with RSA who were regularly surrounded in the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University were selected as the RSA group， and 50 normal pregnant women were selected as the control group. Serum vitamin D levels were compared between the two groups， as well as vitamin D levels in RSA group with different pregnancy outcomes and abortion times. Logistic regression was used to analyze the risk relationship between vitamin D level and RSA. ROC curve was used to analyze the predictive value of vitamin D on pregnancy outcome of recurrent spontaneous abortion.Results? The levels of 25 （OH） D in the RSA group and the control group were （14.92±7.01）ng/ml and （20.81±9.69）ng/ml， respectively， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. The proportion of vitamin D sufficiency and insufficiency in the RSA group was lower than that in the control group， and the proportion of deficiency and severe deficiency was higher than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The levels of 25 （OH） D in continuing pregnancy and abortion in RSA group were （15.93±7.05） ng/ml and （12.48±6.38）ng/ml， respectively， and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. There was significant difference in 25 （OH） D level among different abortion times （P<0.05）. Logistic regression analysis showed that vitamin D deficiency was an independent risk factor for RSA. ROC curve analysis showed that vitamin D had a certain value in predicting recurrent abortion in RSA patients， the area under the curve was 0.678， and the cut-off value， sensitivity and specificity were 11.86 ng/ml， 70.60% and 60.00%， respectively.Conclusion? The vitamin D level of pregnant women is generally deficient. Compared with normal pregnant women， the serum vitamin D level of RSA patients in early pregnancy is lower. When vitamin D<11.86 ng/ml in early pregnancy， RSA patients have a higher risk of recurrent abortion.

Key words：Recurrent spontaneous abortio;Vitamin D;Pregnancy outcome

復發性流產（recurrent spontaneous abortion， RSA）是現代婦產科研究的熱點問題之一，是指與同一個性伴侶的連續發生至少2次及以上自然流產（包括生化妊娠），多為孕早期流產，病因復雜[1，2]。多次的流產史給再次妊娠的婦女造成了極大的心理負擔，因此應該引起足夠的重視。研究表明[3-5]，維生素D（vitamin D）在人體免疫、胚胎著床、胎盤的血管形成中具有一定的影響，因此維生素D缺乏（vitamin D deficiency， VDD）對胎盤的發育、胚胎著床有著不利的影響[6]。據報道[7，8]，近一半的復發性流產女性合并VDD。在人體內，維生素D發揮主要作用的成分是25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D， 25（OH）D]，故25（OH）D是用來評估血清維生素D含量的最好檢測指標。本研究主要目的在于研究孕早期維生素D水平和RSA的相關性，以及孕早期維生素D水平對RSA妊娠結局的預測價值，以期為RSA早期診斷及治療提供臨床依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2020年6月-2021年6月于鄭州大學第二附屬醫院定期圍保的120例RSA患者作為RSA組。納入標準：①符合復發性流產診斷標準；②本次妊娠孕齡為5～13+6周；③宮內單胎妊娠；④孕期規律產檢并于本院分娩；⑤依從性好。排除標準：①既往合并內分泌疾病者；②合并生殖道感染者；③近3個月使用維生素D、免疫相關調節劑和干擾內分泌的藥物者；④男方精液檢驗結果提示異常者；⑤夫妻雙方染色體核型檢查結果異常者；⑥彩超檢查結果提示合并生殖道相關器質性病變者；⑦妊娠合并腫瘤、肝炎等疾病者；⑧接受輔助生殖技術者。同期另選取50名女性作為對照組，均未合并任何不良孕產史。兩組年齡、BMI、孕周比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1，具有可比性。本研究由鄭州大學第二附屬醫院的臨床倫理委員會知曉并批準（批件號：2022327），患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法? 兩組受試者均在空腹時抽取靜脈血3 ml，避光保存，離心分離血清，保存于-20 ℃下待檢。應用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清25（OH）D。診斷標準[9]如下：充足為25（OH）D＞30 ng/ml（75 nmol/L），不足為20～30 ng/ml（50～75 nmol/L），缺乏為＜20 ng/ml（50 nmol/L），嚴重缺乏為＜10 ng/ml（25 nmol/L）。

1.3觀察指標? ①比較RSA組與對照組血清維生素D水平；②根據流產次數分組，比較不同分組間維生素D水平及差異；③妊娠結局：隨訪所有研究對象至孕28周，記錄妊娠結局，包括繼續妊娠和流產。

1.4統計學方法? 本研究數據應用SPSS 23.0統計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗。維生素D水平與RSA發生的風險關系采用Logistic回歸分析。維生素D對復發性流產妊娠結局的預測價值使用ROC曲線分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組維生素D水平比較? RSA組和對照組25（OH）D水平分別為（14.92±7.01）ng/ml、（20.81±9.69）ng/ml，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。RSA組維生素D充足及不足占比低于對照組，缺乏及嚴重缺乏占比高于對照組，差異有統計學意義（？字2=13.583，P=0.004），見表2。

2.2 RSA組不同妊娠結局維生素D水平比較? RSA組中繼續妊娠患者85例，流產患者35例，其25（OH）D水平分別（15.93±7.05）ng/ml、（12.48±6.38）ng/ml，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 RSA組不同流產次數維生素D比較? 流產次數為2、3、4次者25（OH）D水平分別為（17.20±7.95）ng/ml、（13.80±5.65）ng/ml、（11.59±4.34）ng/ml，組間比較，差異有統計學意義（H=12.964，P=0.002），即隨著流產次數增加，維生素D水平越低。

2.4維生素D與RSA發生的風險關系分析? 維生素D水平降低是RSA發生的危險因素[β=-0.086，SE=0.022，Wald值=14.678，OR（95%CI）=0.918（0.878，0.959），P＜0.05]。

2.5孕早期維生素D對RSA妊娠結局的預測價值? ROC曲線分析顯示，孕早期維生素D水平對預測RSA妊娠結局具有一定價值，其曲線下面積為0.678。當截斷值為11.86 ng/ml時，其靈敏度為70.60%，特異度為60.00%，陽性預測值為45.65%，陰性預測值為81.08%，見圖1。

3討論

維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，在陽光照射的作用下，可由皮膚內的7-脫氫膽固醇轉化生成，少量也可由食物攝取的方式獲得[10]。維生素D在肝臟內通過羥基化作用轉化為25（OH）D。25（OH）D在血液中濃度最高、水平最穩定，是反映體內維生素D營養狀況的最佳指標。目前維生素D缺乏在世界范圍內極為普遍，占總人口的50%～80%，成為威脅全球人類健康的公共衛生問題[11]。不同國家及地區的孕婦維生素D缺乏率差異較大。研究表明[12]，美洲有42%～72%的孕婦存在維生素D缺乏，而歐洲有18%～90%。本研究納入了170名孕婦，其中有129名孕婦存在維生素D缺乏（包括嚴重缺乏），缺乏率約為75.88%。而孕期缺乏維生素D的主要原因可能是妊娠期婦女戶外活動及接觸陽光的時間減少[13]。孕婦體內維生素D缺乏，將嚴重威脅母胎健康。

維生素D缺乏可能會導致妊娠胚胎丟失、胚胎反復移植失敗、妊娠期高血壓等疾病。Li N等[14]研究了RSA女性的維生素D水平和蛻膜組織中維生素D受體的表達情況，發現維生素D缺乏與妊娠失敗有關。Andersen LB等[15]研究結果表明，低水平的25（OH）D與孕早期流產風險增加相關。齊雅杰[16]研究也充分說明，RSA與維生素D缺乏有關，并表明RSA患者在妊娠期補充維生素D是有意義的。本研究結果顯示，與對照組相比，RSA組血清25（OH）D水平降低，并且RSA組25（OH）D缺乏率及嚴重缺乏率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；且流產次數越多，25（OH）D水平越低。經過多因素Logistic分析得出，25（OH）D水平降低是RSA發生的獨立危險因素。維生素D缺乏使RSA發生風險升高的機制可能有：①體內免疫調節細胞、免疫細胞因子和自身免疫抗體水平發生異常，進而對胚胎或胎兒產生潛在毒性，影響妊娠的維持，最終導致流產的發生[17，18]；②胎盤催乳素、人絨毛膜促性腺激素等女性激素的生成異常，從而導致黃體功能不足和子宮內膜容受性降低[19]；③誘發病理性高凝狀態，導致子宮螺旋動脈或絨毛血管血栓形成、胎盤微循環發生障礙，影響母體與胎兒的物質交換[20]。

另外本研究通過ROC曲線分析維生素D水平與RSA患者妊娠結局的關系，發現當孕早期25（OH）D＜11.86 ng/ml時，預測RSA患者再次發生流產的靈敏度為70.60%，特異度為60.00%，說明維生素D＜11.86 ng/ml時，再次發生流產的幾率較高，提示RSA患者孕早期應進行維生素D檢查，及時補充維生素D，避免因營養元素缺乏導致再次流產的發生，減少再次流產給患者及家庭帶來的傷害。

綜上所述，妊娠期婦女維生素D普遍缺乏，維生素D缺乏可增加RSA發生的風險，孕早期維生素D水平可作為RSA妊娠結局的預測指標之一。建議在臨床工作中，強調RSA患者常規篩查維生素D的重要性，對于維生素D缺乏的患者及時給予治療，降低再次流產的發生率。

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收稿日期：2023-03-24；修回日期：2023-04-06

編輯/杜帆