徐州地區0～3歲嬰幼兒牛奶蛋白過敏的臨床特征及影響因素分析

楊歆蕾,沈棟林

1.徐州醫科大學第一臨床學院,江蘇徐州 221000;2.徐州醫科大學附屬醫院兒科,江蘇徐州 221000

牛奶蛋白過敏(CMPA)是嬰幼兒常見異常免疫反應,流行病學統計顯示CMPA全球發病率為2.0%～3.0%[1],國內開展的一項多中心調查顯示我國足月兒和早產兒CMPA發病率分別為2.67%和3.03%[2]。嬰幼兒CMPA不僅會導致嘔吐、腹瀉和腹痛等消化道癥狀,還可能累及皮膚、呼吸道或心血管等全身其他器官系統,并對患兒發育造成不利影響[3]。有文獻報道CMPA按發病機制可分為免疫球蛋白 E(IgE)介導、非IgE介導和混合介導,3種機制引發的CMPA不僅臨床表現存在明顯不同,臨床干預策略也存在差異[4]。本研究以徐州地區4 983例0～3歲嬰幼兒作為研究對象,探討CMPA的臨床特征,為提升CMPA診斷和治療水平提供參考,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過社區衛生服務中心收集2019年10月至2022年10月徐州地區0～3歲嬰幼兒的相關資料。納入標準：(1)年齡為0～3歲,(2)臨床資料完整。排除標準：(1)合并免疫功能缺陷;(2)合并嚴重皮膚病;(3)合并代謝性疾病;(4)合并消化道畸形;(5)合并血液系統疾病;(6)合并其他牛奶蛋白激發試驗相關禁忌證。本研究嬰幼兒家屬均知曉本研究詳細內容并自愿簽署知情同意書。本研究獲得徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會審批(倫理批號：2019-20-12)。

1.2方法

1.2.1問卷調查 參照《中國嬰幼兒牛奶蛋白過敏診治循證建議》[5]制訂CMPA臨床調查問卷,并于本研究嬰幼兒入組時指導其父母填寫。按徐州10個行政區分別發放問卷(云龍區、鼓樓區、賈汪區、泉山區、銅山區、邳州市、新沂市、睢寧縣、沛縣、豐縣)。問卷調查均在各行政區的社區衛生服務中心幫助下完成,查詢該社區登記有0～3歲嬰幼兒的家庭,通過上門調查的方式發放問卷,其中2019年10月至2020年12月各行政區分別發放200份問卷,2021年1—12月各行政區分別發放150份問卷,2022年1—10月行政區分別發放150份問卷,每個行政區共發放問卷500份,合計發放5 000份。

問卷內容包括年齡、性別、孕周、分娩方式、是否早產、喂養方式、輔食添加情況及父母過敏史等信息,完成后由兒科醫師進行評分并進一步詢問嬰幼兒臨床表現。同時開展體格檢查。結合病史、臨床表現和體格檢查結果確定疑似CMPA病例,所有數據均由兒科醫師獨立錄入,并由2位副主任及以上的兒科專家統一進行審核。

1.2.2實驗室檢查 采集疑似CMPA患兒肘靜脈血3 mL,采用BS-2000M/BS-800M全自動生化儀(深圳邁瑞公司)分別檢測血紅蛋白(Hb)和清蛋白(ALB)水平,試劑盒均購自上海碧云天公司,操作步驟均嚴格遵照說明書要求完成。采用BH-5100 T型原子吸收光譜儀(北京博暉公司)檢測Ca、Fe和Zn等微量元素水平。采用Cobas e601E-E型全自動電化學發光免疫分析儀(瑞士Roche公司)檢測血清25-羥基維生素D3[25(OH)D3]水平,試劑盒購自上海澤葉生物技術公司,操作步驟嚴格遵照說明書要求完成。采用CAP250過敏原檢測系統(瑞典Pharmacia公司)檢測總IgE、牛奶蛋白特異性IgE(sIgE)水平及嗜酸性粒細胞(EOS)計數。各指標嬰幼兒正常值參考范圍為：Ca為2.25～2.75 mmol/L;Fe為7.52～11.80 mmol/L;Zn為38.38～80.06 μmol/L;25(OH)D3為20～50 ng/L;總IgE為0～100 kU/L;牛奶蛋白sIgE為0～0.35 kU/L;EOS計數為(0～5)×109/L。

1.2.3牛奶蛋白回避/激發試驗 囑疑似CMPA患兒飲食中回避牛奶蛋白及其制品2～4周,若癥狀改善或消失,提示可能為CMPA。做好急救準備準備工作后進行開放激發試驗,先將1滴牛奶滴于患兒嘴唇,然后每隔20～30 min按0.5、1.0、3.0、10.0、30.0、50.0、100.0、200.0 mL逐次增量,院內觀察患兒癥狀2 h,誘發出過敏反應即可確診為CMPA,若未見異常癥狀則囑家屬離院后繼續觀察患兒2周,并詳細記錄癥狀,判斷是否為遲發型CMPA。

1.2.4皮膚點刺試驗 將新鮮牛奶或牛奶抗原提取物于疑似CMPA患兒左前臂進行點刺,并以生理鹽水作為陰性對照,觀察15 min后陽性組皮膚丘疹直徑≥3 mm,陰性組丘疹直徑<3 mm,且兩者差值>3 mm,提示CMPA陽性,否則可排除IgE介導CMPA。

1.2.5判斷標準 (1)CMPA嚴重程度。根據《中國嬰幼兒牛奶蛋白過敏診治循證建議》[5]評估CMPA嚴重程度。滿足以下一項及以上癥狀為輕度：①嘔吐或反流、腹瀉或便秘;②皮膚出現濕疹、紅斑或風團;③咳嗽、流涕。滿足以下一項及以上癥狀者為中度：①便血;②血管性水腫;③喘息;④腸痙攣持續時間≥3周,每周≥3次,每次≥3 h。滿足以下一項及以上癥狀者為重度：①長期胃腸道不適引起的生長障礙、缺鐵性貧血或低白蛋白血癥,或內鏡發現結腸潰瘍性病變;②嚴重滲出性濕疹;③喉頭水腫或支氣管阻塞導致呼吸困難;④病變累及2個及以上器官系統,或發生過敏性休克。(2)CMPA分型。根據皮膚點刺試驗和IgE檢測結果進行分型,以皮膚點刺試驗陽性或牛奶蛋白sIgE>0.35 kU/L為IgE介導型,反之為非IgE介導型[6]。(3)早產。妊娠28～37周分娩為早產。(4)喂養方式。嬰幼兒出生6個月內僅喂養母乳,不添加任何其他食物為純母乳喂養;完全以牛奶、羊奶或代乳品喂養者為人工喂養;二者均有為混合喂養。(5)營養不良。根據《中國0～18歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線》[7]計算Z評分,滿足以下任意一項即為營養不良;年齡別身高的Z評分<—2、年齡別體質量的Z評分<—2,或(和)身高別體質量的Z評分<—2為生長遲緩、低體質量和消瘦。

2 結 果

2.1徐州地區0～3歲嬰幼兒CMPA患兒臨床特征 回收問卷5 000份,排除填寫不完整或存在明顯錯誤的問卷后剩余4 983份,問卷有效率為99.66%,共收集4 983例0～3歲嬰幼兒資料。4 983例嬰幼兒中共檢出CMPA患兒124例,發病率為2.49%。不同年齡嬰幼兒的CMPA發病率比較,差異有統計學意義(χ2=10.065,P=0.002),且1～2歲和>2歲嬰幼兒的CMPA發病率均低于<1歲的嬰幼兒(χ2=5.258,P=0.022;χ2=8.055,P=0.005)。早產兒及父母有過敏史的嬰幼兒CMPA發病率顯著高于非早產兒及父母無過敏史者,差異均有統計學意義(χ2=6.881,P=0.009;χ2=9.753,P=0.002)。見表1。

表1 徐州地區4 983例0～3歲嬰幼兒CMPA的臨床特征[n(%)]

2.2CMPA患兒分型及嚴重程度 皮膚點刺試驗和IgE檢測結果顯示,124例CMPA患兒中IgE介導型26例(20.97%),非IgE介導型98例(79.03%);嚴重程度分別為輕度63例(50.81%),中度39例(31.45%),重度22例(17.74%)。

2.3IgE介導型和非IgE介導型CMPA患兒臨床癥狀比較 IgE介導型嘔吐/胃食管反流的比例顯著低于非IgE介導型(χ2=11.668,P=0.001),而發生濕疹/風團/紅斑、流涕/咳嗽/喘息、口周紅腫和累及2個及以上系統的比例均顯著高于非IgE介導型(χ2=32.975,P<0.001;χ2=10.000,P=0.002;χ2=17.293,P<0.001;χ2=4.908,P=0.027);但IgE介導型與非IgE介導型CMPA患兒病情嚴重程度比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 IgE介導型和非IgE介導型CMPA患兒臨床癥狀比較[n(%)]

2.4IgE介導型和非IgE介導型CMPA患兒實驗室指標水平比較 IgE介導型和非IgE介導型CMPA患兒Ca、Fe、Zn水平均低于正常參考范圍,但差異均無統計學意義(P>0.05)。兩種分型發生貧血和低蛋白血癥的比例均較低,但差異無統計學意義(P>0.05)。IgE介導型患兒總IgE陽性比例和牛奶蛋白sIgE陽性比例均顯著高于非IgE介導型(χ2=19.855,P<0.001;χ2=50.077,P<0.001);但IgE介導型和非IgE介導型患兒Ca、Fe、Zn、25(OH)D3水平和EOS計數升高比例比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 IgE介導型和非IgE介導型CMPA患兒實驗室指標水平比較或n(%)]

2.50～3歲嬰幼兒發生CMPA的影響因素分析 以是否發生CMPA作為因變量(否=0,是=1),將嬰幼兒CMPA臨床特征中有統計學意義的指標作為自變量,并賦值(年齡：>2歲=0,1～2歲=1,<1歲=2;早產：否=0,是=1;父母過敏史：無=0,有=1),進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示,年齡<1歲(OR=4.674,95%CI：2.890～7.560)、早產(OR=3.077,95%CI：1.669～5.674)、父母有過敏史(OR=3.908,95%CI：2.236～6.830)是發生CMPA的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 0～3歲嬰幼兒發生CMPA的多因素Logistic分析

3 討 論

CMPA癥狀缺乏特異性,診斷過程較為復雜,且現階段仍缺少針對性治療手段,膳食回避是唯一明確有效的治療方法。CMPA的發病機制較為復雜,既往研究認為與胃腸道黏膜屏障和免疫功能未發育成熟密切相關,因此好發于0～3歲嬰幼兒。本研究對徐州地區的4 983例0～3歲嬰幼兒開展調查和分析,結果顯示CMPA發病率為2.49%,與YANG等[2]報道結果相近。國內關于CMPA的流行病學報道較為少見,本研究中徐州地區CMPA發病率在2019—2022年各年比較無明顯差異,但有增加,仍值得警惕。韋茹等[8]報道顯示嬰幼兒CMPA發病的常見危險因素包括剖宮產、純母乳喂養以及維生素D缺乏等,其中純母乳喂養以及維生素D缺乏還可導致患兒重度病變風險升高。本研究結果顯示,不同年齡嬰幼兒的CMPA發病率比較,差異有統計學意義(χ2=10.065,P=0.002),與1～2歲、>2歲兒童相比,<1歲的發病率最高,早產兒CMPA發病率顯著高于非早產兒(χ2=6.881,P=0.009),且多因素Logistic回歸分析顯示,年齡<1歲、早產是發生CMPA的危險因素,提示CMPA發病與年齡及胎齡關系密切。低齡或早產兒童胃腸道功能發育較差,進食牛奶蛋白后其中的變應原進入機體引起過敏反應的風險更高。SARDECKA等[9]報道顯示伴家族過敏史的嬰兒CMPA患病風險可升高3倍,其中有特應性皮炎和哮喘家族史的患病風險更高。本研究顯示,父母有過敏史的嬰幼兒CMPA發病率顯著高于父母無過敏史者(χ2=9.753,P=0.002),且多因素Logistic回歸分析顯示,父母過敏史是發生CMPA的危險因素,提示CMPA具有一定的遺傳傾向,對具有家族過敏史的嬰幼兒需要加強監測和預防,在孕期或圍生期開展篩查和確認,從而制訂合理營養策略,預防嚴重不良后果產生。

本研究結果顯示IgE介導型CMPA占20.97%,介于成智等[10]報道的4.00%與韋茹等[8]報道的55.91%之間,其原因可能與各地區飲食習慣不同有關。既往研究表明不同類型CMPA患兒臨床表現存在一定差異,其中IgE介導型主要累及皮膚黏膜,表現為紅斑、風團或血管性水腫,同時還可伴有胃腸道和呼吸道癥狀,而非IgE介導型則以胃腸道癥狀為主,呼吸道癥狀較為少見,現階段關于混合介導型的研究還較少,其發病機制和臨床癥狀均未明確[11-12]。本研究結果顯示與IgE介導型發生嘔吐/胃食管反流的比例均顯著低于非IgE介導型(P<0.05),而發生濕疹/風團/紅斑、流涕/咳嗽/喘息、口周紅腫和累及2個及以上系統的比例顯著高于非IgE介導型(P<0.05),提示可根據癥狀對CMPA類型進行一定程度區分,其中非IgE介導型起病較慢且僅通常僅表現為消化系統癥狀[13],而IgE介導型則起病較急,主要表現為皮膚黏膜癥狀,并累及多個器官系統[14],可為確診前采取干預措施提供參考信息,但臨床確診和治療仍依據實驗室檢查結果和牛奶蛋白回避/激發試驗結果。

CMPA患兒由于需要飲食回避,可能引起營養不良和發育異常。本研究中IgE介導型和非IgE介導型CMPA患兒營養不良、貧血和低蛋白血癥的比例均較低,兩種分型比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。有文獻報道Ca、Fe、Zn、25(OH)D3水平降低不僅導致CMPA發生風險升高,還與病情嚴重程度存在密切聯系,Ca、Fe、Zn、25(OH)D3水平越低,CMPA病情越嚴重[15-17]。飲食回避可能進一步加重微量元素缺乏程度,從而形成惡性循環,導致CMPA病情不斷惡化[18]。本研究結果顯示,IgE介導型和非IgE介導型Ca、Fe、Zn、25(OH)D3水平均低于正常值參考范圍,表明患兒微量元素缺乏風險較高,因此需密切關注嬰幼兒營養水平并酌情補充微量元素。對于已經確診為CMPA的患兒,在飲食回避的同時還需加強營養干預,不僅有利于改善病情,還可有效預防營養不良發生[19-20]。此外本研究結果顯示IgE介導型CMPA患兒總IgE和牛奶蛋白sIgE陽性率分別為65.38%和46.15%,IgE介導型和非IgE介導型EOS計數升高比例分別為7.69%和9.18%,可見IgE和EOS雖可作為篩查CMPA的參考指標,但均無法排除CMPA,且對CMPA分型的參考價值較低,臨床診斷仍需依據皮膚點刺試驗和牛奶蛋白回避/激發試驗結果。

綜上所述,徐州地區0～3歲嬰幼兒CMPA發病率隨年齡升高而降低,早產兒和父母有過敏史可導致發病率升高,且不同類型CMPA患兒臨床癥狀差異較大,詳細區分患兒癥狀和實驗室檢查結果對制訂合理治療措施具有重要參考意義。本研究主要局限性為部分CMPA患兒入組時已確診并接受治療,家屬對患兒病史和癥狀記憶可能存在偏倚,此外部分患兒為多次發病,部分患兒尚未發病,為臨床篩查時確診,這可能導致患兒癥狀存在偏倚,因此后續將進一步納入初診CMPA患兒為樣本對臨床癥狀、實驗室指標和治療效果進行深入分析,詳細區分患兒癥狀和實驗室檢查結果對制訂合理治療措施的意義。