子宮內膜癌患者組織內PGK1、VEGF-C表達與病理特征和預后的關系

王 昆,陳 強

陜西省榆林市第一醫院：1.病理科;2.手足顯微外科,陜西榆林 719000

子宮內膜癌是一種常見的發生于子宮內膜上皮的女性生殖器官惡性腫瘤,近年來隨著肥胖、多囊卵巢綜合征的增多,子宮內膜癌的發病率和病死率也不斷升高[1-2]。蘇立貞等[3]研究發現,免疫細胞、炎癥因子、血管新生、原癌基因激活等與腫瘤的發生和發展密切相關。有研究表明,子宮內膜癌發病機制復雜,環境、遺傳等因素均與其發病相關[4-5],磷酸甘油酸酯激酶1(PGK1)在糖酵解過程中具有重要作用,可調控磷酸激酶的激活程度,影響癌細胞進展,在乳腺癌、肝癌、胃癌等中其表達會增加[6];血管內皮生長因子-C(VEGF-C)參與腫瘤組織的血管和淋巴管新生過程,也與腫瘤的淋巴結轉移有一定關系[7]。有研究發現,PGK1、VEGF-C參與子宮內膜癌的病理過程[8-9]。通過監測相關因子的表達情況可能發現該病發生的分子機制,對于患者針對性治療方案的制訂及預后的改善具有重要意義。本研究通過觀察子宮內膜癌患者癌組織及癌旁組織中PGK1、VEGF-C的表達及其與患者病理特征的關系,探討PGK1、VEGF-C在子宮內膜癌中的發病機制,以期為子宮內膜癌的早期診治提供新思路?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2017年5月至2020年5月榆林市第一醫院收治的106例子宮內膜癌患者作為研究對象,所有患者均經組織病理檢查確診,每例標本中均含有癌組織和癌旁組織。本研究通過榆林市第一醫院醫學倫理委員會批準(2020-17號),所有研究對象均簽署知情同意書。納入標準：(1)子宮內膜癌符合第4版《子宮內膜癌診斷與治療指南》[10]中相關診斷標準;(2)經術后病理學檢查確診為子宮內膜癌;(3)年齡≥18歲;(4)首次確診;(5)臨床資料完整。排除標準：(1)妊娠期或哺乳期女性;(2)生殖系統先天畸形;(3)術前有放化療史;(4)伴其他惡性腫瘤;(5)生殖道盆腔感染;(6)臟器功能嚴重障礙;(7)合并內分泌疾病;(8)存活時間≤3個月。

1.2方法 (1)比較子宮內膜癌患者癌組織與癌旁組織PGK1、VEGF-C表達。采用免疫組織化學染色法檢測子宮內膜癌患者癌組織與癌旁組織內PGK1、VEGF-C表達,癌旁組織取距離癌組織5 cm以上的正常子宮內膜組織。PGK1、VEGF-C主要分布于細胞質中,依據染色強度與陽性細胞占比評分之積對PGK1、VEGF-C進行判定。染色強度評分0分(無色)、1分(淺黃色)、2分(黃色)、3分(棕色);陽性細胞占比評分：0分(<5%)、1分(5%～<25%)、2分(25%～<50%)、3分(50%～<75%)、4分(≥75%);PGK1乘積：>5分為高表達,≤5分為低表達;VEGF-C乘積：>2分為陽性,≤2分為陰性。(2)分析子宮內膜癌患者癌組織PGK1、VEGF-C表達與病理特征間的關系。收集患者的年齡、腫瘤最大徑、病理類型、分化程度、國際婦產科聯盟(FIGO)分期、肌層浸潤深度、淋巴轉移狀態等臨床資料,比較不同病理特征子宮內膜癌患者癌組織內PGK1、VEGF-C表達。(3)比較子宮內膜癌組織內不同PGK1、VEGF-C表達患者的預后情況。院外隨訪3年,采用電話或門診的形式觀察PGK1高表達、PGK1低表達、VEGF-C陽性、VEGF-C陰性患者的3年生存情況。

1.3統計學處理 采用SPSS22.0統計軟件處理數據。計數資料以例數或百分率表示,組間比較采用χ2檢驗。采用GraphPadPrism8.0軟件進行Kaplan-Meier生存曲線分析和Log-Rank檢驗,分析不同PGK1、VEGF-C表達患者的預后情況。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1子宮內膜癌患者癌組織與癌旁組織PGK1、VEGF-C表達比較 子宮內膜癌患者癌組織中PGK1高表達、VEGF-C陽性患者比例顯著高于癌旁組織,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 子宮內膜癌患者癌組織與癌旁組織PGK1、VEGF-C表達比較[n(%)]

2.2子宮內膜癌患者癌組織內PGK1、VEGF-C表達與臨床特征的關系 PGK1高表達患者低分化、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期及有淋巴結轉移比例顯著高于PGK1低表達患者,差異均有統計學意義(P<0.05),VEGF-C陽性患者FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結轉移比例顯著高于VEGF-C陰性患者(P<0.05)。見表2。

表2 子宮內膜癌患者癌組織內PGK1、VEGF-C表達與臨床特征間的關系[n(%)]

2.3子宮內膜癌組織內不同PGK1、VEGF-C表達與患者預后的關系 對106例子宮內膜癌患者進行3年隨訪,3年生存率為79.25 %(84/106);子宮內膜癌組織PGK1高表達患者3年生存率為67.44 %(29/43),子宮內膜癌組織PGK1低表達患者3年生存率為87.30%(55/63),Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示,PGK1高表達患者3年生存率顯著低于PGK1低表達患者(Log-Rankχ2=7.513,P<0.01);子宮內膜癌組織VEGF-C陽性患者3年生存率為75.00%(60/80),子宮內膜癌組織VEGF-C陰性患者3年生存率為92.31%(24/26),Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示,VEGF-C陽性患者3年生存率顯著低于VEGF-C陰性患者(Log-Rankχ2=6.527,P<0.01)。見圖1。

注：A 為不同PGK1表達患者的3年生存曲線;B為不同VEGF-C表達患者的3年生存曲線。

3 討 論

本研究結果顯示,子宮內膜癌患者癌組織中PGK1高表達、VEGF-C陽性患者比例顯著高于癌旁組織(P<0.05),提示PGK1高表達及VEGF-C陽性表達對子宮內膜癌的發生具有重要作用。PGK1是糖酵解過程中重要的三磷酸腺苷合成酶,有催化1,3-二磷酸甘油酸向3-磷酸甘油酸轉變的作用[11]。腫瘤組織血管大量擴張的同時伴隨有組織缺氧現象,會抑制線粒體丙酮酸氧化磷酸化過程,乳酸增加,可通過PGK1反映丙酮酸生成的乳酸水平,PGK1高表達也意味著腫瘤組織的生成與增殖。VEGF-C屬于VEGF家族成員,也是淋巴管生成因子,VEGF-C與血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)結合可使酪氨酸激酶信號途徑得到激活,并促進淋巴上皮細胞增殖和淋巴管生成[12];VEGF-C可通過影響腫瘤細胞生存與分化使化療靈敏度下降,降低抗腫瘤治療效果;也有相關研究指出,VEGF-C在食管癌、甲狀腺癌等中均呈陽性表達,且能夠促進腫瘤浸潤、擴散和轉移[13-14]。

有研究顯示,分化程度、FIGO分期、淋巴轉移狀態與腫瘤患者病情進展及預后密切相關,低分化、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期及淋巴結轉移患者的病情會更嚴重,預后也會更差[15]。本研究在觀察PGK1、VEGF-C與子宮內膜癌患者病理特征的關系時發現,PGK1高表達患者低分化、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移的患者比例顯著高于PGK1低表達患者(P<0.05),而VEGF-C陽性患者FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移的患者比例顯著高于VEGF-C陰性患者(P<0.05),提示PGK1、VEGF-C不僅與子宮內膜癌發病過程相關,且影響患者的疾病進展。分析原因主要為,PGK1對子宮內膜腺體細胞內磷酸化程度具有重要影響,有加劇癌細胞生物學特征惡化的作用,細胞質乳酸堆積是腫瘤發展的重要過程,腫瘤細胞的侵襲、轉移與乳酸代謝水平息息相關,子宮內膜癌患者病情進展的過程中會不斷產生大量的乳酸,PGK1表達會顯著上升[16]。VEGF-C一方面可誘導腫瘤周邊淋巴管的新生,另一方面可使原有淋巴管增生、擴張,并促使兩者融合,擴大腫瘤細胞的接觸面積,為其提供更多氧氣和營養物質;VEGF-C還能提高血管及淋巴管通透性,調節淋巴內皮細胞黏附因子表達,增加腫瘤細胞侵襲和轉移風險[17];VEGF-C與VEGFR-2、VEGFR-3具有相互作用,能夠促進腫瘤細胞生長、增殖,抑制腫瘤細胞凋亡,提高腫瘤細胞的增殖活性及浸潤性,使腫瘤進一步發展、惡化[18]。

另外,本研究Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示,PGK1高表達患者3年生存率顯著低于PGK1低表達患者(Log-Rankχ2=7.513,P<0.01);VEGF-C陽性患者3年生存率顯著低于VEGF-C陰性患者(Log-Rankχ2=6.527,P<0.01),提示PGK1、VEGF-C表達與子宮內膜癌患者預后有關,PGK1高表達及VEGF-C陽性大概率預示患者預后不良,這可能是因為隨著PGK1和VEGF-C的表達的增加,子宮內膜癌患者腫瘤惡性程度較高、病情加重、淋巴結轉移風險升高,容易導致患者出現不良預后。由于樣本量的限制,本研究也存在一定不足,后續研究還需擴大樣本量、延長隨訪時間,進一步驗證研究結果。

綜上所述,子宮內膜癌患者組織內PGK1呈高表達,VEGF-C呈陽性表達,且PGK1、VEGF-C與病理特征、疾病進展及預后密切相關。