非治愈性內鏡切除pT1 期結直腸癌的臨床分析

顏姝 王今

《2020 中國癌癥報告》顯示，在我國結直腸癌發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別排第2 位和第5 位[1]。隨著腸癌內鏡篩查理念的普及、內鏡下治療結直腸早癌技術的進步以及顯著療效，目前內鏡下黏膜切除術（Endoscopic mucosal resection，EMR）或內鏡黏膜下剝離術（Endoscopic submucosal dissection，ESD）已被國內外指南推薦作為T1 期結直腸癌的首選治療。日本結直腸癌研究學會（Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR）[2，3]將pT1 期結直腸癌切緣陰性，乳頭狀腺癌、管狀腺癌，黏膜下侵犯深度≤1 000μm，沒有脈管侵犯，腫瘤出芽1 級定義為內鏡治愈，不滿足以上任意一點定義為非治愈且建議追加根治手術。然而追加手術的患者中僅有10%存在淋巴結轉移須手術治療。這不僅增加了患者的經濟負擔，也降低了患者的生活質量，對患者造成了二次打擊。目前國內外針對pT1 期早癌非治愈性內鏡切除后的治療策略報道較少且結論仍然存在爭議[4～7]。本研究回顧性收集分析97 例內鏡切除后非治愈的pT1期結直腸癌患者的臨床資料，旨在為該部分患者治療策略提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2013 年1 月～2019 年9 月于首都醫科大學附屬北京友誼醫院病理確診為pT1 期結直腸癌的患者226 例。入組標準：病理確診為原發性結直腸癌且T 分期為pT1 期、僅行內鏡切除手術患者及內鏡切除后追加根治性手術患者。排除標準：①臨床診斷已有遠處轉移者；②外院行內鏡切除手術者；③內鏡切除后于外院追加根治手術且根治手術病理報告不可獲得或病理報告不完整者；④根據JSCCR 判定為內鏡下治愈者；⑤因內鏡術后并發出血或穿孔而追加手術者；⑥內鏡追加根治手術間隔＞1 個月者。最終納入97 例患者。納入分析的臨床、病理資料包括：腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、淋巴脈管侵犯、腫瘤分化程度、垂直切緣或水平切緣腫瘤殘留情況、淋巴結清掃總數、淋巴結轉移數量、術后并發癥、長期隨訪等情況。

1.2 相關定義根據JSCCR 指南，非治愈性內鏡切除定義為：①水平或垂直切緣陽性，腫瘤距離切緣＜1 000μm，以及腫瘤破碎切緣無法評價；②黏膜下層浸潤深度≥1 000μm；③淋巴脈管侵犯；④低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌；⑤腫瘤出芽分級為2、3 級；⑥腫瘤破碎、非整塊切除。含任意一項以上高危因素患者建議追加根治手術。根據結腸胚胎起源，左半結腸包括直腸、乙狀結腸、降結腸；右半結腸包括盲腸、升結腸、結腸肝曲、橫結腸。以內鏡手術時間、內鏡后追加根治手術時間為研究起點，總生存期截至末次電話或門診末次隨訪或患者死亡時間，無進展生存期截至末次影像學、腫瘤標記物、腸鏡復查時間。

1.3 治療方法內鏡手術方式包括EMR 或ESD。根據結直腸癌根治術標準行結直腸切除及D3 淋巴結清掃，術后標本送病理檢查。病理診斷為淋巴結轉移者術后常規予XELOX 方案（奧沙利鉑+卡培他濱）化療8 次。

1.4 統計學方法本研究應用IBM SPSS statistics 22統計學軟件進行數據描述、分析。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料以率（%）表示。計數資料比較采用卡方檢驗，計量資料比較采用t/t'檢驗。采用ROC 曲線分析遠期復發危險因素的最佳診斷臨界值。生存分析采用Log Rank 檢驗，用Kaplan-Meier 繪制生存曲線。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較47 例患者因高齡、嚴重合并癥、手術風險極高等原因未追加根治手術，納入內鏡組；50 例追加手術的患者納入追加手術組。追加手術組中：5 例（10%）患者術后出現吻合口漏（Clavien-Dindo Ⅱ級），經保守治療后痊愈；術后均無腫瘤殘留；40 例患者檢出淋巴結（80.0%），平均檢出淋巴結數為（13.1±9.1）枚；4 例（8.0%）發生淋巴結轉移，淋巴結平均轉移數為（1.7±1.0）枚，其中1 例為D3 淋巴結轉移；病理報告腸系膜淋巴結直徑為0.1～1cm，90%患者腸系膜淋巴結直徑為0.2～0.6cm。兩組患者年齡、術后并發癥發生率、淋巴脈管侵犯發生率、垂直切緣陽性率、腸系膜淋巴結陽性率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 pT1 期結直腸癌內鏡組和追加手術組的臨床病理資料

2.2 兩組預后比較97 例患者中2 例失訪，95 例患者獲得隨訪，中位隨訪時間為42.2（26.9，61.3）個月。截至末次隨訪結束，內鏡組患者總生存期為（46.1±19.1）個月，無進展生存期為（40.2±19.3）個月，復發5 例，其中1 例死亡，復發時間為術后9.3～45.7 個月。追加手術組總生存期為（45.4±29.0）個月，無進展生存期為（43.9±28.0）月，復發3 例，無死亡，復發時間為根治術后19.2～49.3 個月，生存曲線結果顯示內鏡切除或內鏡追加根治手術不影響患者總生存期（t=0.140，P=0.890）和無進展生存期（t=-0.761，P=0.450），圖1、2。

圖1 pT1 期結直腸癌內鏡非治愈性切除及追加手術的總生存曲線

圖2 pT1 期結直腸癌內鏡非治愈性切除及追加手術的無進展生存曲線

2.3 淋巴結轉移、遠期復發的單因素分析單因素分析結果顯示，患者有無淋巴結轉移與術前增強CT/MRI 顯示的淋巴結cN 分期（P=0.002）和是否可見腸系膜淋巴結（P=0.003）有關。見表2。術前CEA 水平（P=0.000）與遠期復發有關。見表3。ROC 曲線分析術前CEA 閾值為7.94μg/L，是預測遠期復發最佳臨界點（P=0.026），曲線下面積為0.739（95%CI：0.523～0.954，P=0.026），預測敏感性為50%，特異性為78%。

表2 pT1 期結直腸癌追加手術組淋巴結轉移單因素分析（例）

表3 pT1 期結直腸癌遠期復發單因素分析（例）

3 討論

本研究結果顯示，在隨訪期間內鏡組遠期復發率為10.6%，追加手術組遠期復發率為6%，淋巴結轉移率8.0%。同時，追加手術組10%患者術后出現了Ⅱ級吻合口漏，與目前國內外文獻報道一致[8，9]。淋巴結轉移是結直腸癌預后的重要因素，以歐、美、日三大指南為追加手術準則，僅9%～10%的pT1 期結直腸癌患者有淋巴結轉移[4，10，11]。有研究表示，85%～91%的患者過度治療，同時承擔了3%～6%的手術相關死亡率[12，13]。說明內鏡非治愈切除后追加手術指征有待進一步研究，精確篩查出須追加手術的高風險患者亟待解決。

一項大型回顧性研究顯示腫瘤黏膜下侵犯深度≥1mm、脈管侵犯、腫瘤出芽（G2/G3）、組織分型(低分化/粘液腺癌/印戒細胞癌)是淋巴結轉移的危險因素，除浸潤深度以外，其他三項在多因素分析中均為獨立危險因素，當黏膜下侵犯深度≥1mm且獨立存在時，淋巴結轉移率僅為1.6%，但合并其他任意兩項或三項危險因素時，淋巴結轉移率隨之增加[9]。本研究并未發現以上因素與淋巴結轉移相關，原因可能是本研究樣本量少，有待擴大樣本量進一步分析研究。在本研究中，追加手術組垂直切緣陽性病例共17 例，但術后病理均無殘留，這與既往的研究結果不一致[9]，可能原因是內鏡下電切附帶的熱效應使切緣周圍腫瘤細胞滅活，因此外科術后并無殘留。

另外本研究發現相較于病理學指征，增強CT/MRI評估淋巴結狀態更加直觀，能更快決策是否追加手術。本研究單因素分析顯示，增強CT/MRI 淋巴結分期和腸系膜淋巴結是否可見與淋巴結轉移有關。但是目前影像學診斷結直腸癌淋巴結轉移的準確率存在巨大差異，有研究指出診斷的敏感性為62.9%～90.0%，特異性為57.4%～90.0%，主要原因在于沒有統一淋巴結陽性診斷標準，而且根據目前研究結果，進展期和晚期的結直腸癌淋巴結陽性診斷標準并不適用于評估T1 期結直腸癌淋巴結狀態[14～17]。有研究認為，應該將淋巴結直徑＞0.8cm作為診斷淋巴結轉移的指征[18]，而本研究結果顯示影像學評估腸系膜淋巴結最大徑為（0.5±0.2）cm，病理提示腸系膜淋巴結直徑為0.1～1cm，90%淋巴結直徑為0.2～0.6cm，可能早期結直腸癌較少引起淋巴結反應性增大，如果將淋巴結＞0.8cm 作為診斷標準將極大增加漏診率。本研究結果顯示影像學能夠很好地分辨淋巴結轉移但是存在漏診,而腸系膜可見淋巴結的漏診率為0。此外，本研究結果并未顯示出高風險pT1 期結腸癌內鏡切除后追加根治手術能提高遠期預后，分析原因可能是內鏡組已經剔除了潛在可發現淋巴結轉移的患者，因此導致僅內鏡切除患者預后并不劣于追加根治手術患者的預后。作者認為T1 期結直腸癌腸系膜及腸系膜根部若有可見的淋巴結，不論影像評估是否陽性均建議追加根治手術。

CEA 在結直腸癌術后復發監測以及判斷預后中具有非常重要的意義。研究表明術前CEA＞10μg/L預示結直腸癌有較高的復發率和疾病相關死亡率[19，20]。Shen 等[21]通過研究SEER 數據庫16 659例I 期結直腸患者發現，伴有CEA 水平升高的T1N-0M0 期結腸癌患者疾病特異性死亡風險提高了158.4%。然而具有臨床意義的血清CEA 閾值是有爭議的。Cochrane 系統評價數據庫分析了不同閾值的CEA 對疾病復發的靈敏度和特異度，結果顯示CEA閾值是2.5μg/L 時，疾病復發的靈敏度和特異度分別為82%和80%；CEA 閾值為5μg/L 時，其靈敏度和特異度分別為71%和88%；而閾值為10μg/L 時其靈敏度和特異度分別為68%和97%[22]。本研究通過ROC 曲線發現診斷遠期復發的CEA 最佳診斷臨界值為7.94μg/L。CEA＞7.94μg/L 是遠期復發的危險因素（P=0.026）。

綜上所述，本研究回顧性總結了97 例非治愈性結直腸癌患者僅行內鏡手術及內鏡后追加根治手術的臨床病理特征、淋巴結轉移、遠期復發相關因素及生存情況，樣本量較少且為單中心、隨訪時間尚短，存在一定局限性。作者認為非治愈性內鏡切除后的患者務必完善增強CT/MRI 評估腸系膜淋巴結以更好地決策是否追加根治手術，對于影像學上可見腸系膜淋巴結的患者不論影像學評估是否陽性均建議追加根治手術。此外追加根治手術的指征還需更多大樣本、多中心、多預測因子、更長隨訪的研究以精確篩選出能夠通過追加根治手術改善預后的患者。