有氧運動對化療所致外周神經毒性癥狀干預效果的Meta分析

付 練,丁彩艷,孫志琴,鄭素華

化療所致外周神經毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是指使用抗腫瘤藥物所致的外周神經功能紊亂而表現出來的一系列癥狀與體征[1]。易導致CIPN的化療藥物主要有紫杉醇類、鉑類、長春堿類、硼替佐米等[2],這些藥物發生CIPN的概率高達89.4%[3],有11%～80%的幸存者在治療后1～3年仍可能患有CIPN[4]。受化療藥物的類型和劑量等因素的影響,CIPN癥狀出現的時間、嚴重程度及持續時間存在差異,且高水平的CIPN會損害病人的感覺神經、運動神經及自主神經,造成神經性疼痛、平衡困難、麻木等多種癥狀,給病人的生活質量帶來不同程度的影響[2,5-6]。目前,國內外現有研究關注的非藥物治療方法包括針灸、運動、物理治療等[7]。其中,有氧運動通過增加血液、葡萄糖和氧氣對線粒體的供應,進而減少神經性癥狀以及改善病人的感覺、運動神經功能[8],在減輕癌癥病人的CIPN癥狀方面有積極作用[9]。但是,關于有氧運動用于預防或減輕CIPN癥狀的具體實施方案還沒有達成共識。因此,本研究對有氧運動應用于CIPN癥狀領域的研究進行Meta分析,以期為CIPN的癥狀管理和臨床護理實踐提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)研究類型:有氧運動對CIPN癥狀影響的隨機對照試驗(randomized control trial,RCT)。2)研究對象:CIPN病人或高危病人,年齡≥18歲。3)干預措施:干預組進行運動干預,運動種類為有氧運動,運動干預的時間、頻率、強度和周期不限;對照組行常規護理。4)結局指標:CIPN發生率或嚴重程度、神經性疼痛、平衡能力、步行能力、生活質量。5)發表類型為5年內的中、英文文獻。

1.1.2 排除標準

1)重復發表的文獻;2)未獲得原文的文獻;3)干預措施描述不清楚或為運動干預聯合其他干預措施的文獻;4)文獻質量差的文獻;5)數據不完整無法進行合并的文獻;6)會議、摘要等文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、Web of Science、PubMed、CINAHL等數據庫。檢索語言為中、英文,檢索時限為2017年1月1日—2022年8月31日。中文檢索詞包括化療、化學療法、癌癥、腫瘤、外周神經病變、外周神經毒性、化療所致外周神經毒性、有氧運動、運動;英文檢索詞包括chemotherapy/chemotherapeutic、cancer/neoplasm/tumor、peripheral neuropathy/peripheral neurotoxicity/CIPN/chemotherapy-induced peripheral neuropathy、aerobic exercise/exercise。根據不同數據庫的特征制定檢索式,并追溯納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

由經過培訓后的2名研究人員進行獨立檢索、整合、去重,篩選出符合要求的文獻。根據文獻信息提取表獨立提取資料,內容包括樣本量、研究對象的基本資料、干預措施及時間、主要測量工具、主要結果、偏倚風險評價等。

1.4 文獻質量評價

由前述2名研究人員用Cochrane系統評價手冊中RCT的評價標準[10]單獨對納入的文獻進行質量評價,包括:如何產生的隨機分配;隨機方案的隱藏;有無采用盲法;結局指標數據的完整性;是否選擇性報告研究結果;其他方面的偏倚。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件對納入的文獻進行Meta分析。若I2<50%且Q檢驗示P>0.1,使用固定效應模型進行Meta分析;若各研究間存在異質性,采用方法無法排除異質性則選擇隨機效應模型進行Meta分析。連續性資料用均方差(mean difference,MD)進行描述;若分析的數據是用不同的測量工具得到的結果,則用標準化均方差(standard mean difference,SMD)進行描述[11]。檢驗水準α=0.05,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索得到文獻581篇,去重后獲得文獻439篇,基于標題和摘要排除文獻405篇,閱讀全文后排除文獻29篇,追溯所納入研究的參考文獻獲得2篇,最終納入文獻7篇[12-18],共349例病人,文獻篩選流程圖,見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻的基本特征及質量評價結果

納入的7篇文獻均為英文文獻,文獻的基本特征見表1。納入文獻的質量評價較高,其中1篇文獻質量等級為A級,6篇文獻質量等級為B級。文獻的質量評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征(n=7)

表2 文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CIPN癥狀

有6篇[12-14,16-18]RCT分析了有氧運動對CIPN癥狀的影響。研究采用的測量工具不同,選擇SMD合并效應量。其中有2篇文獻[12,15]的賦分方向與其他文獻不一致,根據Cochrane手冊對其數據進行處理[10]。處理之后各研究間無明顯異質性(P=0.25,I2=25%),采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統計學意義(P<0.001),顯示有氧運動能改善病人的CIPN癥狀。見表3。

表3 各結局指標統計結果

2.3.2 神經性疼痛

有5篇[13-15,17-18]RCT分析了有氧運動對病人神經性疼痛的影響,同質性檢驗P<0.01,I2=80%,采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統計學意義(P=0.002),顯示有氧運動能減輕病人的神經性疼痛。見表3。

2.3.3 平衡能力

有3篇[12,14,16]RCT分析了有氧運動對病人平衡能力的影響,同質性檢驗P=0.24,I2=31%,采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統計學意義(P<0.001),顯示有氧運動能提高病人平衡能力。見表3。

2.3.4 步行能力

有3篇[12,17-18]RCT分析了有氧運動對病人步行能力的影響,同質性檢驗P=0.36,I2=3%,采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統計學意義(P=0.007),顯示有氧運動能提高病人的步行能力。見表3。

2.3.5 生活質量

共有7篇[12-18]RCT分析了有氧運動對病人生活質量的影響,同質性檢驗P=0.26,I2=22%,采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統計學意義(P<0.001),顯示有氧運動能提高病人的生活質量。見表3。

2.4 敏感性分析

本研究共納入文獻7篇,故未做漏斗圖。將有氧運動對CIPN癥狀、神經性疼痛、平衡能力、步行能力、生活質量的研究逐一剔除后進行敏感性分析。結果顯示,合并效應量未見有明顯變化,表明本研究Meta分析結果趨于穩定。

3 討論

3.1 有氧運動能減輕病人CIPN的神經性疼痛癥狀,提高睡眠質量

本研究結果發現,有氧運動能減輕病人CIPN的神經性疼痛表現,從而提高睡眠質量。癌癥治療最常見的另一種副作用是睡眠障礙;在化療期間有30%～87%的病人存在入睡困難、早醒等睡眠問題,且可能在治療結束后持續數年[19]。有研究證明睡眠質量和CIPN存在相互影響的雙向關系,CIPN癥狀評分越高,睡眠質量越差[20],且患有神經性疼痛的病人更有可能發生睡眠障礙,當病人的睡眠時間不足和質量較差時,痛感似乎會增強[21]。而有氧運動介導的神經再生現象可能有助于緩解不依賴于外周機制的神經病理性疼痛[22]。通過上調抗炎信號的適應性,從而降低炎癥引起的疼痛和痛覺感受器的敏感性[23]。抗炎適應還參與了運動介導的睡眠障礙的改善,以及睡眠穩態的正常化和晝夜節律的調節[24]。即有氧運動不僅能調節炎癥反應、改變神經回路;還可以刺激神經內分泌系統導致夜間皮質醇水平降低、褪黑激素產生增加,從而發揮其對CIPN和睡眠干擾的保護作用[25]。

3.2 有氧運動能增強運動神經受損病人的平衡能力、步行能力,降低跌倒風險

本研究結果發現,有氧運動能增強運動神經受損病人的平衡能力、步行能力,降低跌倒風險。CIPN會導致下肢力量在內的運動障礙反復出現,且下降頻率增加[26]。此外,姿勢控制也會受到損傷,作為一個惡性循環,使步態速度受到負面影響。這些問題導致病人對跌倒的恐懼增加,可能會限制病人的獨立性[22]。從這些角度來看,通過積極的有氧運動方式,可強化肌肉、改善平衡并防止畸形,促進上肢精細動作、維持日常功能[27]。同時,可以增強整體身體功能,步行能力,姿勢控制,促進跌倒風險的降低[28]。

3.3 有氧運動能改善CIPN癥狀,提高病人的生活質量

本研究結果顯示,有氧運動能改善CIPN癥狀,提高病人的生活質量。有氧運動通過機體與外界環境進行氣體交換使得氧氣的供給與需求處于一種平衡的狀態,以此可以改變炎癥標記物的輪廓,減少慢性炎癥,從而對抗CIPN的發展[29]。有氧運動能改善CIPN癥狀可能涉及的另一個因素是它可以降低CIPN對感覺中樞神經系統通路的傷害,減輕病人手腳麻木、刺痛癥狀,提高病人的生活質量[25]。

3.4 研究的局限性及啟示

本研究只納入了英文文獻,納入文獻的國家、種族文化等相差比較大,病人的身體素質也存在一定差異,所以可能會導致臨床異質性[30]。我國在預防和治療CIPN方面也顯示出一定的效果,但目前有關有氧運動原始研究的數量較為有限。因此,未來有必要開展更多的原始研究來豐富證據;同時,可將鍛煉方式調整為我國病人愿意接受的方式,比如太極拳、游泳、瑜伽、廣場舞等有氧運動,在臨床進行驗證。關于運動處方的未來標準,可以實施持續至少8周的有氧運動方案(包括體操訓練、騎自行車等),并在可能的情況下輔以基于計算機的反饋;從而為臨床實踐提供更具體、更完善的指導。

4 小結

本研究共納入7篇文獻,Meta分析結果顯示有氧運動能改善CIPN癥狀、減輕病人的神經性疼痛、提高病人的平衡能力和步行能力、提高病人的生活質量。有氧運動在預防和緩解CIPN癥狀方面,對癌癥病人是有益的。運動干預是一個長期的過程,需加強病人及其家屬的健康教育,提高病人的依從性。針對CIPN病人,可通過有氧運動進行治療,但要注意的是,要綜合考量運動的安全性、有效性來調節運動量,運動的時間和強度不宜過大,以防止肌肉出現過度疲勞。