胰高血糖素樣肽-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽雙受體激動劑替西帕肽*

張競,侯藝林,張朝姿,宋光耀

(1.河北醫科大學研究生學院內科教研室,石家莊 050017;2.河北省人民醫院內分泌科,石家莊 050051)

近年來,全球范圍內糖尿病的發病率迅猛上升,已經成為重要的公共衛生健康問題,未來將會成為各國醫療支出的重要負擔[1]。糖尿病血糖控制不佳可引起多種并發癥,有效的血糖控制可以減少并發癥的發生。有研究表明維持較好的血紅蛋白水平,5年后可以降低糖尿病相關心血管疾病的發病概率[1]。肥胖是糖尿病重要的致病因素,特別是中心性肥胖危害更大[2]。因此在糖尿病診療過程中,對血糖、體質量等多個危險因素進行管理尤為重要。開發既能顯著降低血糖水平以及改善胰島素敏感性,又能減輕體質量、改善脂質代謝紊亂的藥物對減少糖尿病并發癥發生非常重要。

近幾年新型降糖藥不斷問世,其中胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose dependent insulin stimulating polypeptide,GIP)雙受體激動劑替西帕肽最受矚目。替西帕肽作為目前GLP-1類似物的改進藥物,兼顧了GLP-1和GIP兩種胃腸道激素的作用,可增強降血糖和控制體質量效果,提高藥物治療指數[3]。并且GIP受體激動劑可以通過調節中樞改善止吐,減輕GLP-1受體激動劑引起的胃腸道反應,打破GLP-1受體激動藥物隨著劑量增加受到胃腸道反應的限制,從而增加耐受性,為糖尿病治療提供新方案[4]。

1 替西帕肽的藥理機制及藥動學

替西帕肽結構為39個氨基酸的合成線性肽,保留了GIP的9個同源氨基酸以及GIP和GLP-1共有的10個氨基酸[5]。由于替西帕肽和GIP、GLP-1的等效片段大部分重疊,它與GIP受體、GLP-1受體相互作用機制也是類似的。替西帕肽序列還在第2位和第13位包含兩個非編碼氨基酸殘基(Aib,α-氨基異丁酸),并且C末端被酰胺化[6]。酰化技術允許其與白蛋白結合,延長藥物釋放時間,因此可以做到每周給藥1次[7]。

1.1替西帕肽的作用機制 GLP-1由30個氨基酸組成,在腸道的L細胞中合成,一旦釋放到循環中,GLP-1就會與特定的受體結合,該受體在胰腺、胃腸道、腎臟、心臟和大腦中表達。GLP-1刺激胰腺β細胞增殖并促進胰島素合成和分泌[8]。在α細胞中,GLP-1抑制胰高血糖素分泌,減緩胃排空、腸蠕動和葡萄糖吸收,并引起飽腹感[9]。GIP是由十二指腸和小腸近端K細胞分泌的42個氨基酸肽,是響應營養物質(尤其是碳水化合物和脂質)而釋放的。GIP受體存在于各種組織中,如胰腺、脂肪組織、胃黏膜、心臟、腎上腺皮質、骨骼和大腦[10]。與GLP-1類似,GIP是葡萄糖依賴性腸促胰島素分泌激素,具有雙重功能:在正常血糖和低血糖狀態下促進胰高血糖素分泌,在高血糖狀態下抑制胰高血糖素分泌。

β細胞中的GLP-1受體和GIP受體具有許多共同的細胞內途徑,兩者都接收餐后血糖改變的刺激信號,并且都通過激活腺苷酸環化酶發出信號,導致細胞內環磷酸腺苷增加,激活蛋白激酶A和環腺苷酸激活的交換蛋白2途徑,導致胰島素分泌增加、β細胞增殖和存活/抗細胞凋亡[`11]。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)抑制劑在改善葡萄糖水平過程中,會增加生理活性GLP-1和GIP的水平,表明2種腸促胰島素分泌激素可能在DPP4治療期間具有協同作用[12]。

另一方面,GIP可增強GLP-1介導的中樞飽腹感,并且可以提供中樞介導的止吐作用[13]。證據表明,GIP有可能通過直接靶向結合中樞神經系統中的受體來抑制熱量攝入,減輕GLP-1的厭食作用或減少藥物引起的惡心,因此替西帕肽可以提高藥物的治療指數[14]。

把GLP-1活性部分轉化到GIP序列中合成的不平衡雙重激動劑替西帕肽,有利于激發葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(glucose dependent insulin stimulating polypeptide receptor,GIPR)而非GLP-1R的活性,這種不平衡性對最大限度地發揮雙重激動劑的功效至關重要[7,15]。與天然GIP比較,替西帕肽與GIPR的親和力相同,但是與天然GLP-1比較,替西帕肽胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)的親和力低5倍[15]。由于GLP-1R激活的劑量增加可能會引發惡心和嘔吐等胃腸道副作用,而GIPR在大腦控制進食中心表達,可抑制GLP-1引起的惡心嘔吐,最大限度地減少與GLP-1相關的耐受性問題[16]。所以具有高GIPR活性和低GLP-1R活性的替西帕肽比傳統降糖藥物有更好的效果。

1.2替西帕肽藥動學 替西帕肽腹部、大腿或上臂給藥效果相似。皮下給藥后,替西帕肽達峰時間范圍為8～72 h,平均絕對生物利用度為80%,每周1次,給藥4次后達到穩態血漿濃度[5]。由于替西帕肽延遲胃排空,可能減少口服藥物的吸收。2型糖尿病患者中替西帕肽的平均表觀穩態分布容積約為10.3 L;99%的替西帕肽與血漿白蛋白結合。替西帕肽的平均清除率為0.061 L·h-1,平均消除半衰期約為5 d,這使得每周1次的方案成為可能,并且年齡、性別、種族、民族、體質量和腎或肝功能損害對替西帕肽藥動學沒有影響[17]。替西帕肽通過肽骨架的蛋白水解酶切割、C20脂肪二酸部分的β-氧化和酰胺水解進行代謝,其代謝物主要通過尿液和糞便排泄[5]。

2 替西帕肽與傳統降糖藥物比較

2.1與GLP-1受體激動劑比較 GLP-1受體激動劑可有效降低2型糖尿病患者的血糖和體質量,具有良好的臨床療效[18]。但是GLP-1受體激動劑會引起不良反應,如惡心、嘔吐和腹瀉,因此其對2型糖尿病患者治療效果有限[19]。

最近的臨床研究中,316例受試者被納入安慰劑對照、雙盲研究(II期),并隨機分配到替西帕肽(1,5,10或 15 mg)、GLP-1受體激動劑度拉糖肽1.5 mg和安慰劑組,治療26周后結果顯示,替西帕肽誘導的體質量減輕效果大于度拉糖肽,且控制血糖效果更好,胃腸道不良事件(惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、腹脹)的報告頻率較低,也沒有嚴重低血糖或急性胰腺炎的病例[20]。

2.2與甘精胰島素比較 甘精胰島素是具有卓越降糖作用的長效基礎胰島素類似物,但會導致體質量增加,并增加低血糖的風險,這些都是影響2型糖尿病達標的因素,因此并不推薦所有糖尿病患者應用胰島素[20-22]。研究表明,替西帕肽在減少低血糖發生和減輕體質量方面比甘精胰島素更有優勢,并且不會增加胃腸道不良反應及心血管風險[23-24]。

在全球14個國家的187個城市進行的隨機、開放、對照、平行的Ⅲ期臨床研究,納入伴心血管事件風險較高、血糖控制不佳的2型糖尿病患者[25]。結果表明,在52周時,替西帕肽組較甘精胰島素組每日餐前和餐后平均血糖水平較基線降低更多。除血糖外,替西帕肽組患者平均收縮壓和舒張壓降低,甘精胰島素組收縮壓和舒張壓均升高,替西帕肽組患者血清三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平呈劑量依賴性降低。與甘精胰島素組比較,替西帕肽組不增加MACE-4事件(心肌梗死、卒中、不穩定性心絞痛住院)的風險。

3 替西帕肽獲益性研究

3.1對心血管疾病獲益性研究 Ⅱ期試驗中給予每周一次的替西帕肽(1、5、10或15 mg)、度拉糖肽(1.5 mg)或安慰劑,結果顯示,與安慰劑和度拉糖肽比較,替西帕肽10和15 mg降低了殼多糖酶3樣蛋白1、細胞間粘附分子1、瘦素和生長分化因子15、高敏C反應蛋白水平,證明替西帕肽降低了幾種與心血管風險相關的標志物水平,減輕了炎癥反應[26]。此外,替西帕肽引起的脂質變化可能會減少脈管系統中泡沫細胞的大小,減少動脈斑塊形成,降低心血管疾病發生風險[27]。

來自SURPASS-4研究的結果表明,在已確診的心血管疾病或患心血管疾病的高風險患者中,與胰島素比較,替西帕肽不會增加心血管疾病風險[28]。通過對7項臨床試驗的患者數據進行薈萃分析,結果支持替西帕肽對于心血管的獲益作用[29]。

既往研究顯示2型糖尿病與心房顫動風險的增加有關,這種關聯會增加糖尿病患者的心血管發病率和死亡率。一項匯集了4項試驗,共5 785例2型糖尿病患者的薈萃分析表明替西帕肽沒有增加心房顫動風險[30]。

3.2對肥胖的獲益性研究 一項隨機、開放標簽、平行組、Ⅲ期SURPASS-3試驗的研究在8個國家進行[31]。其中296例(59%)被納入登記的人群隨機分配接受治療替西帕肽(5 mg,n=71;10 mg,n=79;15 mg,n=72)和德谷胰島素(每日平均劑量為58.8 U,n=74)。與德谷胰島素比較,替西帕肽在2型糖尿病患者中顯示肝脂肪含量、內臟脂肪含量、腹部皮下脂肪含量均減少[31]。這些數據為這種新型GIP和GLP-1雙受體激動劑的代謝作用提供了額外的證據。并且在所有替西帕肽組中,三酰甘油和極低密度脂蛋白的平均濃度在第52周較基線降低,高密度脂蛋白濃度增加。

脂肪組織胰島素抵抗在肥胖和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發生發展中起著至關重要的作用,因為胰島素無法抑制胰島素抵抗狀態下的三酰甘油脂解,導致肝臟中游離脂肪酸供應過剩,肝臟過多三酰甘油合成和細胞內有毒脂質產物的積累,會損害胰島素信號傳導途徑并激活炎癥通路[32]。

由于替西帕肽可激活GIP受體,因此有較強的降脂作用。因為GIP除了其生理葡萄糖依賴性腸促胰島素作用外,還具有重要的代謝作用。GIP可增強GLP-1介導的中樞飽腹感,降低能量攝入,增強減肥效果[33]。與GLP-1受體不同,GIP受體在白色脂肪組織中表達。GIP受體激動能直接改善白色脂肪組織功能、胰島素敏感性和脂質處理過程[34-35]。替西帕肽可能對脂肪組織功能產生積極影響,提高其脂質緩沖能力,從而減少脂質溢出和異位脂肪積累,從而減少內臟脂肪,減輕肥胖。

3.3對胰島素敏感性的獲益性研究 近年來科研人員對替西帕肽和司美格魯肽進行了療效的比較,所有參與者均被納入替西帕肽 15 mg組45例,司美格魯肽1 mg組44例,以及安慰劑組28例[36]。與司美格魯肽比較,替西帕肽可顯著降低空腹血糖濃度(P=0.006 3),并顯著改善餐后血糖波動情況(P=0.002 3)。替西帕肽顯著提高了高血糖鉗夾的第一期(P=0.002 5)和第二期(P<0.000 1)胰島素分泌率,從而提高了總胰島素分泌率(P=0.000 1)[37]。該研究評估了替西帕肽的胰島素增敏作用,結果表明替西帕肽對胰島素敏感性的改善明顯優于司美格魯肽(P=0.002 9)。替西帕肽通過同時改善β細胞和胰島素功能來改善2型糖尿病患者的血糖控制敏感性,并能使胰高血糖素分泌減少。替西帕肽的鉗夾處置指數增加大約是基線值的6倍,證明β細胞功能的改善明顯[37-38]。

3.4對非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)/NAFLD的獲益性研究 NASH/NAFLD伴有炎癥和肝細胞損傷,伴有或不伴有纖維化,可進展為肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌[39]。2型糖尿病可使NASH的風險增加2倍[40-41]。通過減輕體質量會減少肝臟脂肪沉積,大多數患者體質量減輕10%可使NASH消退[42-43]。研究表明,替西帕肽可改善脂聯素水平[44]。與健康對照受試者比較,較大的替西帕肽劑量可顯著降低2型糖尿病患者的NASH相關生物標志物水平并增加脂聯素[44-45]。較高的ALT水平與較高級別的炎癥和脂肪變性有關[46-48]。替西帕肽可使丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶水平降低。

4 替西帕肽的劑量選擇

YU等[49]對糖尿病患者進行了薈萃分析,評估了替西帕肽治療2型糖尿病的最佳劑量。該研究共納入6項臨床研究,4 358例糖尿病患者。結果顯示,在降低血糖和減輕體質量方面替西帕肽15 mg>10 mg>5 mg。就安全性而言,替西帕肽5 mg>10 mg=15 mg。在此基礎上,推薦替西帕肽 5 mg作為2型糖尿病患者的首選劑量,以最大限度地減少不良事件,同時降低血糖和減輕體質量。如果患者應用替西帕肽5 mg后不能有效控制血糖,建議直接應用替西帕肽15 mg,以達到最佳效果。

5 總結

2022年5月,替西帕肽在美國首次獲得美國食品藥品監督管理局批準,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。研究人員正在進一步對替西帕肽在改善2型糖尿病相關心力衰竭、肥胖、心血管疾病以及NASH方面的作用進行持續研究。替西帕肽的作用機制和安全性可能填補當前2型糖尿病治療的空白。替西帕肽可以降低血糖水平、減輕體質量,提高胰島素敏感性、改善脂質代謝,對糖尿病的控制具有顯著作用。替西帕肽可通過每周皮下注射給藥的方式實現便捷式控制血糖,提升治療效果,提高生存質量,具有廣闊的應用前景。