肌苷注射液致紫癜2例

孔彬,邱元,梁萌

(新疆生產建設兵團醫院1.藥學部;2.肝病內科,烏魯木齊 830002)

1 病例介紹

患者1,男,60歲,體質量60 kg,身高174 cm,2023年2月1日以“右上腹不適”入院。患者入院診斷:①慢性乙型病毒性肝炎(乙肝);②高血壓3級極高危;③冠心病;④ 2型糖尿病。患者否認住院期間進食易致敏食物,既往無食物、藥物過敏史。入院后查體:全身皮膚黏膜未見黃染,未見皮疹,未見出血點,未見肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦,呼吸運動正常,腸鳴音正常,未聞及血管雜音。血常規、肝功能檢查均正常。平素健康狀況較差,有高血壓、糖尿病、冠心病病史,無傳染病史,無過敏史,長期服用纈沙坦氨氯地平片、富馬酸比索洛爾片、阿司匹林腸溶片、單硝酸異山梨酯緩釋片、阿托伐他汀鈣片、門冬胰島素注射液、鹽酸二甲雙胍片。

入院后治療方案予以肌苷注射液(成都倍特藥業股份有限公司,批號:220703,規格:2 mL:0.1 g)每次4 mL,以0.9%氯化鈉注射液(規格:250 mL:2.25 g)稀釋后靜脈滴注,qd,保肝治療。之前患者用藥期間均無任何不適,2023年2月14日,臨床藥師與主管醫生查房,患者自訴2023年2月13日發現雙下肢有暗紫色瘀點,體檢見患者下肢有散在紫癜,按壓不褪色,患者否認皮膚疼痛、瘙癢,當日復查血常規,白細胞5.62×109·L-1,血紅蛋白137 g·L-1,血小板281×109·L-1,凝血指標正常,請皮膚科醫生會診后,排除血小板減少性紫癜,考慮皮膚紫癜,排查使用所有藥物,確定為肌苷注射液所致藥品不良反應。立即停用肌苷注射液,其他口服藥物正常服用。同時給予葡萄糖酸鈣注射液(規格:10 mL：1.0 g),每次10 mL,iv,qd;維生素C注射液(規格:10 mL：1.0 g),每次10 mL,iv,qd;10%葡萄糖注射液(規格:250 mL：25 g),每次250 mL,靜脈滴注,qd;抗過敏治療;次日患者癥狀有所緩解,瘀點顏色較前變淡,未再出現任何不適。

患者2,女,54歲,體質量48 kg,身高164 cm,2014年開始服用恩替卡韋抗病毒治療乙肝至今,2023年2月6日以“右上腹痛不適,脹痛”入院。既往胃惡性腫瘤根治術后,無過敏史。入院診斷:①慢性乙肝;②胃惡性腫瘤根治術后。入院后查體,皮膚及鞏膜無黃染,未見皮疹,未見出血點,未見肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦,呼吸運動正常,腸鳴音正常,未聞及血管雜音。血常規、肝功能檢查均正常。入院后輔助檢查:幽門螺桿菌(+),胃鏡顯示患者膽汁反流,先后給予膽胃康膠囊、枸櫞酸鉍鉀膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊等藥物治療,未見不適。2023年2月6日給予肌苷注射液(成都倍特藥業股份有限公司,批號:220703,規格:2 mL：0.1 g)4 mL,以5%葡萄糖注射液(規格:100 mL：5 g)稀釋后靜脈滴注,qd,保肝治療。2023年2月13日臨床藥師與主管醫生查房,患者訴2月12日晚間發現雙下肢出現暗紫色瘀點,查體患者雙下肢可見較密集紫癜,無下肢水腫,按壓不褪色,患者否認皮膚瘙癢、疼痛,當日急查血常規:血小板207×109·L-1,凝血指標正常,排除凝血功能異常引起的紫癜,請皮膚科醫生會診后確診為非血小板減少性紫癜,考慮肌苷注射液所致藥品不良反應可能性大,即停止使用肌苷注射液,其他口服藥物正常服用。并給予葡萄糖酸鈣注射液(規格:10 mL：1.0 g)每次10 mL,iv,qd;維生素C注射液(規格:100 mL：1.0 g)每次10 mL,iv,qd;10%葡萄糖注射液(規格:250 mL：25 g),每次250 mL,靜脈滴注,qd;枸地氯雷他定膠囊,每次1粒,po,qd,抗過敏治療,次日患者癥狀有所緩解,再無出現任何其他不適。

2 討論

2.1關聯性分析 例1入院期間仍堅持服用降血壓及降糖藥物,未出現過藥物相關不適,此次使用肌苷注射液治療第13天時出現紫癜。例2入院前后均服用恩替卡韋,使用肌苷注射液治療第7天出現紫癜;2例患者在治療過程中均有長期服用的藥物,未出現不適;當出現紫癜時,查血小板均未見異常,排除血小板減少性紫癜;查凝血指標正常,排除“凝血功能異常引起的紫癜”。2例患者使用的藥物均為肌苷注射液,且出現不良反應癥狀高度相似,均為紫癜,高度懷疑是該藥物引起的不良反應,并于當日使用葡萄糖酸鈣注射液、維生素C注射液、10%葡萄糖注射液等進行抗過敏治療后第2天癥狀有所緩解,未加重,也未再次使用肌苷注射液。結合不良反應因果判定原則,依據諾氏評估量表[1-2],2例患者在使用肌苷注射液期間發生紫癜的不良反應相關性評分,均得5分(總分≤0 為可疑,1～4 分為可能有關,5～8 分為很可能有關,≥9 分表明藥物與不良反應的因果關系為確定)。

肌苷注射液常見藥品不良反應包括偶見面部潮紅;惡心、嘔吐、消化道出血、血清轉氨酶升高、血尿酸升高、紅細胞增多、尿路結石等,但說明書中未記載 “皮膚紫癜”的不良反應,依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(衛生部令第81號)關于《新的藥品不良反應》定義[3],2例用于治療肝臟疾病時出現皮膚紫癜的病例應為肌苷注射液新的藥品不良反應。

2.2遲發性不良反應分析以及應對處理原則 本案例中的2例藥物不良反應均為遲發性不良反應,表現為下肢皮膚紫癜,即III型藥物復合物型變態反應,其機制為肌苷的毒性或變態反應引起的小血管的廣泛性炎癥或壞死所致,與血小板減少無關,主要臨床表現為大小不一的紫癜,邊界清楚,壓之不褪色,不伴有癢感。

肌苷可以透過細胞膜直接進入細胞,參與體內核酸代謝的活性物質,在缺氧狀態下使細胞維持代謝,活化肝功能,保護受損肝細胞,加速恢復細胞功能[4-6]。本文中2例患者出現皮膚紫癜考慮是由于補充肌苷后,加快細胞能量代謝,刺激免疫物質,有血管壁因免疫損傷而通透性增高,血液和淋巴液滲出,從而引起皮膚、黏膜、內臟器官等多部位病變而發生紫癜[7-9]。

當出現藥品不良反應后,主要處理原則:①停藥,停用可疑藥物,如出現嚴重不良反應需停用全部藥物。②抗過敏治療:給予葡萄糖酸鈣、抗組胺藥物、糖皮質激素等抗過敏治療。③對癥治療:予以促進藥物排泄、代謝的對癥治療。本文中2例患者均有慢性基礎疾病,長期使用相應治療藥物,未曾發生藥品不良反應。停用肌苷注射液后,其余口服治療藥物未予以調整,觀察患者停藥后2～3 d,紫癜癥狀逐漸減輕,出院后密切隨訪,患者均訴皮膚未再出現紫癜,故推斷患者紫癜為肌苷注射液相關藥品不良反應,且患者不良反應均為使用療程1周后出現,故考慮為遲發性藥品不良反應[9]。

臨床用藥中遲發性不良反應較為常見,應加強臨床藥師與臨床醫生溝通,通過每日查房問診及出院隨訪,及時發現,并分析判斷由何種藥物所致,及時處理,促進臨床合理用藥與治療。