自噬調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化在缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

王方明 尚文璇 張靖雯 吉盈肖 李俐濤

1河北醫(yī)科大學(xué)研究生院（石家莊 050017）；2河北北方學(xué)院研究生院（河北張家口 075000）；3河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（河北省腦網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知障礙疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）（石家莊 050051）

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是我國臨床最常見的腦血管疾病，約占所有腦血管疾病的75%，致殘率極高［1］。目前IS缺乏理想的治療方法，盡管靜脈溶栓治療及機(jī)械取栓手術(shù)可改善完全性腦卒中患者的預(yù)后，但這些治療方法存在溶栓時(shí)間窗有限、再灌注損傷及再出血并發(fā)癥等問題，使患者面臨繼發(fā)性腦損傷的高風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明炎癥在繼發(fā)性腦損傷中起到關(guān)鍵的級(jí)聯(lián)損傷作用［1］，而且小膠質(zhì)細(xì)胞在參與IS 后炎癥反應(yīng)時(shí)，可被激活成兩種表型—經(jīng)典激活型（M1 表型）和替代激活性（M2 表型）［2］，其中M1 型和M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞分別發(fā)揮著促炎和抗炎作用，將小膠質(zhì)細(xì)胞從M1 型轉(zhuǎn)化為M2 型，可以挽救梗死周圍的缺血半暗帶，促進(jìn)恢復(fù)期神經(jīng)血管單元重構(gòu)，所以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1 到M2 轉(zhuǎn)化是阻止繼發(fā)性腦損傷的重要途徑。研究證實(shí)，自噬（autophagy）可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化［3］。本文就自噬對小膠質(zhì)細(xì)胞表型變化的影響在IS 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞極化與自噬概念

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞極化 神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)在IS中發(fā)揮重要作用，其中小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫反應(yīng)細(xì)胞。在感染、外傷或缺血后，小膠質(zhì)細(xì)胞可被迅速激活，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后可分化為兩種表型—M1 型和M2型。其中，M1 型細(xì)胞可由細(xì)菌脂多糖（LPS）誘導(dǎo)產(chǎn)生，其表面表達(dá)CD86、CD68 等，并可以分泌大量炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素β（IL-β）、人干擾素-γ（INF-γ）和NO 等；M2 型細(xì)胞可由IL-4/IL-10 誘導(dǎo)產(chǎn)生，促使小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-4、精氨酸酶1（arignase1）、幾丁質(zhì)酶樣蛋白質(zhì)（Ym1）、CD206 及IL-1，前者促進(jìn)腦缺血后二次損傷，而后者具有腦缺血后的神經(jīng)保護(hù)作用［4］。HU等［5］基于線栓法阻塞C57BL/6J 小鼠左側(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA），通過建立局灶性腦缺血模型，并利用PCR 技術(shù)觀察到M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（CD206、Arg1、CCL22、Ym1/2、IL-10 和TGF-β）的mRNA 在大腦中動(dòng)脈栓塞后1 ～ 3 d 開始表達(dá)，并于3 ～ 5 d 達(dá)到高峰，7 d 開始下降，14 d恢復(fù)到損傷前水平。然而，M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因（iNOS、CD11b、CD16、CD32、CD86）的水平從術(shù)后第3 天開始逐漸升高，14 d 達(dá)到高峰。IS 后小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2 型表達(dá)模式的動(dòng)態(tài)變化早期表現(xiàn)出有益的M2 表型，后期轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻Φ腗1 表型。調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1 表型向M2 表型轉(zhuǎn)化可能是治療IS 的關(guān)鍵方法。

1.2 自噬概念 自噬是細(xì)胞內(nèi)分解代謝的一種途徑，是受自然調(diào)控的過程，可消除細(xì)胞內(nèi)功能失調(diào)的成分［6］。其分類方式多樣，根據(jù)向溶酶體運(yùn)輸貨物方式的不同，可分為3 種，巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)型自噬。巨自噬即由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體或細(xì)胞質(zhì)膜等來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合降解相應(yīng)底物；微自噬指溶酶體膜自身發(fā)生凹陷，直接包裹和吞噬細(xì)胞內(nèi)待降解的底物，并在溶酶體內(nèi)降解；分子伴侶介導(dǎo)的自噬是由分子伴侶蛋白識(shí)別并結(jié)合帶有特定氨基酸序列的可溶性蛋白質(zhì)，經(jīng)溶酶體膜上受體轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)，隨后被水解酶降解的過程［7］。除此之外，自噬的過程可分為3 個(gè)階段，包括降解的細(xì)胞質(zhì)成分被雙層膜吞噬形成自噬小體、自噬小體與溶酶體融合、水解酶催化降解其內(nèi)容物［8］，自噬調(diào)節(jié)劑可作用于其中某個(gè)階段發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

自噬受多種信號(hào)分子調(diào)控，這些信號(hào)分子包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase， MAPK）、5′-AMP 活化蛋白激酶（AMPK）、蛋白激酶B（Akt）、Beclin-1、p53、Rab7 等［9-10］。Beclin1、LC3 和P62 是反映自噬水平的關(guān)鍵指標(biāo)。Beclin1 與PI3K 結(jié)合形成復(fù)合物，招募自噬相關(guān)蛋白，參與自噬起始過程［11］。LC3 有LC3I 和LC3II 兩種形式，由LC3I 向LC3II 轉(zhuǎn)化是自噬體膜形成的關(guān)鍵步驟［12］。P62 蛋白作為自噬降解底物的受體，其累積表示自噬過程的抑制，與自噬水平呈負(fù)相關(guān)［13］。Beclin1、LC3 水平增多，P62蛋白水平減少代表自噬激活，相反代表自噬抑制［14］。尋找自噬信號(hào)靶點(diǎn)，發(fā)揮自噬調(diào)節(jié)作用將是一種潛在治療方式。

2 自噬調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化的研究進(jìn)展

自噬作為應(yīng)激條件下的生存機(jī)制，在炎癥及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用［15］。研究發(fā)現(xiàn)，在IS 中，自噬抑制劑3-Ma 及mTORC1 抑制劑西羅莫司等干預(yù)后，自噬標(biāo)記物及蛋白發(fā)生改變，小膠質(zhì)細(xì)胞極化狀態(tài)也隨之改變［16］，提示自噬可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，進(jìn)而影響IS 炎癥反應(yīng)進(jìn)程，該通路相關(guān)基因成為IS 潛在的新治療靶點(diǎn)，如圖1所示。目前研究表示，自噬調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞向兩方向極化，探究自噬對小膠質(zhì)細(xì)胞的具體調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎型轉(zhuǎn)化成為臨床獲益關(guān)鍵。

圖1 自噬調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化過程Fig.1 The process of microglia polarization regulated by autophagy

2.1 自噬促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 極化 自噬調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 表型的轉(zhuǎn)化，加劇腦缺血損傷。外泌體具有免疫原性低、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)且易通過血腦屏障，其可調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞自噬作用進(jìn)而影響極化方向，為目前IS 研究提供新靶點(diǎn)。JIANG 等［16］應(yīng)用富含MIR-30d-5p 的外泌體處理缺血缺氧的小膠質(zhì)細(xì)胞，檢測到自噬相關(guān)蛋白Beclin-1 等表達(dá)減少，TNF-α 等炎癥因子下降，IL-4和IL-10 增加，進(jìn)一步使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-Ma）處理小膠質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞上清液中促炎因子表達(dá)下降，抗炎因子表達(dá)增加，證明自噬調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 極化，且富含MIR-30d-5p 的外泌體可抑制自噬作用。

Toll 樣受體（TLR）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種細(xì)胞類型中高表達(dá)，是機(jī)體與環(huán)境之間的第一個(gè)接觸點(diǎn)。因此，特異性調(diào)節(jié)TLR 的活性或表達(dá)可以預(yù)防炎癥相關(guān)疾病的發(fā)展。TLR4 依賴性小膠質(zhì)細(xì)胞自噬可通過STAT1/6 通路調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 極化。QIN 等［17］行雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄術(shù)建立慢性腦灌注模型，發(fā)現(xiàn)暴露于LPS 的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)自噬體快速積累，轉(zhuǎn)錄激活蛋白1（signal transducer and activator of transcription， STAT1）上調(diào)及STAT6下調(diào)，小膠質(zhì)細(xì)胞M1 型標(biāo)志物高表達(dá)，自噬抑制劑和敲除TLR4 均使小膠質(zhì)細(xì)胞功能從促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停琒TAT1 的上調(diào)和STAT6 的下調(diào)被逆轉(zhuǎn)。此外，TLR2 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞自噬可以調(diào)節(jié)其向M1 型轉(zhuǎn)換。MA 等［3］采用肽聚糖（PGN）感染小膠質(zhì)細(xì)胞，聯(lián)合應(yīng)用TLR2 拮抗劑CU-CPT22和激動(dòng)劑Pam3CSK4 干預(yù)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與PGN 組相比，PGN+Pam3CSK4組自噬標(biāo)記物L(fēng)C3II和Beclin-1表達(dá)增加，M2 型標(biāo)志物被抑制，小膠質(zhì)細(xì)胞明顯向M1 表型轉(zhuǎn)化，而PGN+CU-CPT22 組觀察到相反的結(jié)果，自噬增強(qiáng)伴隨凋亡增加，凋亡程度與M1表型轉(zhuǎn)換一致。

核因子NF-κB 信號(hào)通路與自噬存在密切的相互調(diào)控作用，可作為自噬與炎癥共同信號(hào)分子，在腦組織炎癥反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。NF-κB介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞自噬作用，可能成為治療IS 的重要靶點(diǎn)。XIN 等［18］發(fā)現(xiàn)PM2.5 增加M1 型標(biāo)志物表達(dá)，自噬抑制劑3-MA 與PM2.5 共同處理小膠質(zhì)細(xì)胞后，自噬水平降低，M1 型標(biāo)志物表達(dá)減少，M2 型標(biāo)志物表達(dá)增加，表明自噬抑制劑促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 型極化，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)自噬可能通過PI3K/AKT/NF-κB 信號(hào)通路調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 極化。

血清CX3C 趨化因子配體1（CX3CL1）是在神經(jīng)元上表達(dá)的膜結(jié)合趨化因子，可以通過與小膠質(zhì)細(xì)胞上的受體CX3CR1 結(jié)合來抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥［19］。神經(jīng)元自噬通過下調(diào)CX3CL1 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 極化，HE 等［20］用線栓法建立大腦中動(dòng)脈阻塞模型，觀察到MCAO 干預(yù)組血清CX3CL1陽性比例明顯降低，Iba-1 和NF-κ B 陽性百分比增加，自噬抑制劑3-MA 處理后，神經(jīng)元上CX3CL1 表達(dá)顯著增加，Iba-1 和NF-κ 結(jié)果相反。

綜上所述，自噬可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎型M1 極化，進(jìn)而加重腦組織損傷程度。外泌體、NFκB 信號(hào)分子、Toll 樣受體等在未來可能作為調(diào)節(jié)自噬的靶點(diǎn)，為缺血性腦卒中的治療提供新思路。

2.2 自噬促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 極化 自噬在促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 型轉(zhuǎn)化方面也發(fā)揮重要作用。mTOR 可分為兩種類型，mTOR 復(fù)合物1（mTORC1）和mTOR 復(fù)合物2（mTORC2）［21］。mTORC1 信號(hào)傳導(dǎo)抑制自噬過程，其磷酸化減低可作為自噬激活標(biāo)志物。LI 等［22］基于線栓法建立MCAO 模型，將mTORC1 抑制劑西羅莫司和依維莫司經(jīng)口灌入小鼠胃中，小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞CD16/32 和Iba-1雙染的數(shù)量明顯減少，通過基因鼠雜交方法阻斷mTORC1 相關(guān)蛋白，小鼠腦內(nèi)M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)下降，M2 型mRNA 的表達(dá)顯著增加，為說明小膠質(zhì)細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)其向M2 極化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是葡萄糖和脂質(zhì)代謝、細(xì)胞器分化及炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑［23］，PPARγ 激動(dòng)劑在應(yīng)對神經(jīng)炎癥時(shí)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［24］。JI 等［25］用PPARγ 拮抗劑T0070907 處理LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞，觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞自噬活動(dòng)增強(qiáng)，M2 型標(biāo)志物如CD206 等的表達(dá)增加，M1 型標(biāo)志物如CD86 等的表達(dá)成減少趨勢。加用LKB1 基因抑制劑根赤殼菌素或?qū)KB1 基因進(jìn)行敲除，均可逆轉(zhuǎn)T0070907 的作用進(jìn)而抑制自噬標(biāo)志物的表達(dá)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1極化，說明拮抗PPARγ 可能通過激活LKB1-AMPK信號(hào)通路，改善小膠質(zhì)細(xì)胞自噬同時(shí)使其向M2 表型極化。

膜聯(lián)蛋白-A1（ANXA1）是膜聯(lián)蛋白超家族的37 kDa 成員，參與多種細(xì)胞類型中多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，ANXA1在小膠質(zhì)細(xì)胞中含量豐富。LI等［26］發(fā)現(xiàn)類泛素蛋白修飾分子（small ubiquitin-like modifier， SUMO）修飾的ANXA1 可促進(jìn)抑制因子激酶IKKα 與自噬受體NBR1 之間的相互作用，增加IKKα 的自噬降解，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB 信號(hào)通路的激活和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型極化。上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞中ANXA1 的SUMO 化可通過小膠質(zhì)細(xì)胞自噬作用調(diào)節(jié)其向M2 型轉(zhuǎn)化，減少腦梗死體積。

腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）參與神經(jīng)炎癥，是人體衰老過程的主要特征。大腦ACE2/Ang（1-7）/MasR 軸在自噬與神經(jīng)炎癥之間起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。DANG 等［27］發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ang（1-7）促進(jìn)了ASC 蛋白的自噬反應(yīng)，減少ASC 分布，而LC3 分布增加，上述結(jié)果可被轉(zhuǎn)入因子FOXO1 的抑制劑AS1842856、氯喹（CQ）完全阻斷，提示抑制FOXO1介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞自噬通路可消除血管緊張素Ang（1-7）的抗炎作用，使其向M1 極化［28］，同時(shí)自噬促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 極化。

自噬可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 型轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗炎作用。其中mTORC1、LKB1-AMPK 信號(hào)通路、ANXA1 的SUMO 化及RAS 系統(tǒng)或?qū)⒊蔀榭筛深A(yù)靶點(diǎn)，為腦卒中的臨床治療提供新方案。

2.3 分析自噬調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化 近年來，越來越多研究者發(fā)現(xiàn)自噬在小膠質(zhì)細(xì)胞極化中起到雙重作用。自噬對小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的矛盾作用給研究者帶來了新的思考。IS 后不同時(shí)間點(diǎn)自噬發(fā)揮不同作用，早期誘導(dǎo)的適應(yīng)性自噬有利于神經(jīng)存活，而長時(shí)間或者過度自噬將引起神經(jīng)損傷。因此，研究者對自噬標(biāo)志物檢測的時(shí)間差異可能影響對小膠質(zhì)細(xì)胞極化類型的判斷。除此之外，自噬激活劑及抑制劑的選擇可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判斷。在實(shí)驗(yàn)過程中，3-MA 作為自噬抑制劑被廣泛應(yīng)用，而有研究表明，長時(shí)間營養(yǎng)充足的干預(yù)環(huán)境下，其可發(fā)揮自噬促進(jìn)作用［28］，此時(shí)選擇特異性強(qiáng)的自噬調(diào)節(jié)劑顯得尤為重要。此外實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型類型不同及干預(yù)手段差異，甚至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類及性別不同可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，造成自噬對小膠質(zhì)細(xì)胞極化表型影響的矛盾關(guān)系。自噬對小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未被完全闡明，需要進(jìn)一步深入研究。

3 自噬調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

目前認(rèn)為，自噬在腦卒中中扮演著“雙刃劍”的作用，其對小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)成雙向性，因此，通過自噬調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)自噬平衡可成為IS 防治的關(guān)鍵。自噬受復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，其上游調(diào)節(jié)因子主要為TOR 復(fù)合物和AMPK 共同調(diào)節(jié)。自噬調(diào)節(jié)劑種類多樣，其可經(jīng)PI3K、AMPK-mTOR 及MAPK 等信號(hào)介導(dǎo)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，按照其功能可分為自噬激活劑及自噬抑制劑兩種，如圖2 所示。自噬調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用可成為治療IS 的一個(gè)方向，對其選用以及研究開發(fā)顯得尤為重要。

圖2 自噬調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用Fig.2 Applications of autophagy regulators

雷帕霉素主要通過抑制mTORC1，激活ULK1復(fù)合物，促進(jìn)自噬起始［29］，進(jìn)而對缺血后神經(jīng)血管單元進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)作用，目前臨床應(yīng)用有限［30］。異氟醚是一種常見的氣態(tài)麻醉劑，常用于神經(jīng)外科的鎮(zhèn)靜和麻醉，ZHAI 等［31］發(fā)現(xiàn)異氟醚通過激活A(yù)MPK/ULK1 信號(hào)通路增強(qiáng)自噬，進(jìn)一步抑制NLRP3 炎癥小體炎癥因子的釋放，從而改善CIRI 大鼠的神經(jīng)功能和認(rèn)知障礙，對大腦發(fā)揮保護(hù)作用。然而，對于新生兒和老年患者，異氟醚有神經(jīng)毒性作用［32］，其在IS 方向的臨床應(yīng)用受限，具體機(jī)制仍需要摸索。HECKMANN 等［33］將Ⅲ類PI3K 抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）加入3T3-L1 脂肪細(xì)胞細(xì)胞培養(yǎng)，觀察到其顯著降低細(xì)胞內(nèi)LC3-II 的水平，抑制自噬作用。3-MA 抑制缺血誘導(dǎo)的LC3-II 表達(dá)的同時(shí)，也可通過抑制自噬泡延伸進(jìn)而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞自噬［34］，從而抑制炎癥反應(yīng)，3-MA 在腦缺血后作用機(jī)制及效果尚不明確，目前無相關(guān)臨床應(yīng)用研究［35］。黃芩素是一種從黃芩根部提取的生物活性成分，用于抑制癌細(xì)胞增值，減少糖尿病及糖尿病并發(fā)癥等［36］，研究表明，其可通過PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路抑制自噬過程，并通過NF-kB 和MAPK 信號(hào)通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的M1轉(zhuǎn)化和神經(jīng)炎癥［37］。另外，芬戈莫德主要用于多發(fā)性硬化治療［38］，可作用在自噬起始階段，通過激活mTOR/p70S6K 通路，抑制自噬［39］；長春花堿抑制自噬體與溶酶體的結(jié)合，抑制自噬，目前無IS 相關(guān)臨床應(yīng)用；氯喹用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療［40］，通過抑制溶酶體酸化進(jìn)而抑制自噬過程［41］。自噬調(diào)節(jié)劑為IS 治療提供希望，但目前臨床應(yīng)用有限，缺乏研究數(shù)據(jù)，尋找自噬調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化靶點(diǎn)，應(yīng)用自噬調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 型轉(zhuǎn)化將是下一步亟待解決的問題。

4 IS 后自噬與炎癥相互作用

自噬通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化發(fā)揮促炎或抗炎作用，同時(shí)炎癥也影響自噬過程，如圖3 所示。細(xì)胞因子和活性氧（ROS）可通過改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)自噬，其中Th1 家族細(xì)胞因子（IL-2、TNF-α等）誘導(dǎo)自噬產(chǎn)生，Th2 家族細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等）和抗炎細(xì)胞因子抑制自噬作用［42］。病原相關(guān)分子模式（PAMP）或損傷相關(guān)分子模式（DAMP）可通過識(shí)別Toll 樣受體（TLR）、NOD 樣受體（NLR）激發(fā)炎癥信號(hào)并促進(jìn)自噬激活［43］。適度自噬通過消除炎癥蛋白和促炎細(xì)胞因子來有效抗炎，過度自噬會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)［44］。自噬與炎癥相互聯(lián)系，互相制衡，與此同時(shí)NF-κB、PPARγ、STAT 家族及TLR、NLR 等發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，影響小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化方向［45］。腦缺血后自噬與炎癥動(dòng)態(tài)平衡被破壞，小膠質(zhì)細(xì)胞作為其中主要參與細(xì)胞發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用，探索IS 后自噬對小膠質(zhì)細(xì)胞極化調(diào)節(jié)作用，對減輕缺血后腦損傷有重要價(jià)值。

圖3 炎癥、自噬與小膠質(zhì)細(xì)胞極化相互作用關(guān)系Fig.3 The interaction between inflammation， autophagy and microglia polarization

5 小結(jié)

小膠質(zhì)細(xì)胞表型改變是IS 的潛在致病機(jī)制，且研究表明自噬可通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化，參與IS 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程。本文概述了自噬對小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的調(diào)控作用，對自噬調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了總結(jié)，并討論了自噬與炎癥相互作用關(guān)系。促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，對發(fā)揮小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用，從而治療IS 有重要意義。然而，截止目前自噬在小膠質(zhì)細(xì)胞極化的分子調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，缺乏對IS 病理學(xué)的相關(guān)研究，而且現(xiàn)有研究存在不同結(jié)論。自噬對IS 過程中小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

【Author contributions】WANG Fangming designed and wrote the article； SHANG Wenxuan and ZHANG Jingwen collected the literatures； JI Yingxiao revised the article； LI Litao was responsible for the quality control and revision of the article and was in charge of the overall supervision and management of the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.