不同方案治療幽門螺桿菌感染合并小腸細菌過度生長的療效分析

劉茜 劉曉娜 李超 冼銳 崔立紅

1南方醫科大學第二臨床醫學院（廣州 510280）；2中國人民解放軍總醫院第六醫學中心消化內科（北京 100048）

幽門螺桿菌（Hp）感染是多種消化系統疾病的致病因素，在全球各個地區發病率不一。其感染與經濟情況、衛生水平、當地習俗等因素有關，在我國的平均患病率約44.2%［1］。小腸細菌過度生長（SIBO）是指小腸中細菌數量增加或組成異常引起腹部不適癥狀的一組臨床綜合征。患者常表現為腹脹、腹痛、便秘等癥狀，臨床上通常使用抗生素根除小腸細菌來緩解癥狀［2］。近年來有研究［3-4］發現Hp感染及治療均與SIBO 有關，Hp感染可產生毒力因子，引起胃腸道炎性反應及引起胃部并發癥使腸道菌群發生變化，形成SIBO。Hp感染后根除治療中抗生素和質子泵抑制劑的使用均會抑制胃酸的產生進而影響腸道菌群［5-7］。然而，目前鮮見針對二者共同陽性患者的治療方案的研究。因此，本研究將探討Hp感染與SIBO 共同陽性的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為2022年4月至2023年7 月因腹部不適就診于中國人民解放軍總醫院第六醫學中心消化內科門診及住院部的患者。納入標準：（1）年齡18 ～ 75歲，男女不限；（2）13C呼氣試驗及甲烷氫呼氣試驗均陽性；（3）既往無Hp或SIBO 根除治療病史。排除標準：（1）合并嚴重心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者；（2）合并已知的引起臨床不適癥狀的疾病，如消化性潰瘍、炎癥性腸病、胃良惡性病變等；（3）既往行胃腸道手術致腸道解剖結構發生改變；（4）近1 個月應用抗菌藥物、質子泵抑制劑、促胃腸動力藥、通便藥、腸道微生態制劑等；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）對治療所用藥物過敏者；（7）不能配合完成相關呼氣實驗復查者。本研究經醫院倫理委員會審查通過（批準編號：HZKY-PJ-2020-41），所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

1.2.113C 尿素呼氣試驗 所有患者檢查前應清淡飲食，禁食12 h，避免吸煙、飲酒及劇烈運動，使用13C 尿素呼氣試驗診斷試劑盒（幽立顯試劑）完成13C 尿素呼氣試驗，將DOB 值≥ 4.0 診斷為Hp陽性，反之為陰性［8］。

1.2.2 甲烷氫呼氣試驗 所有患者檢查前應清淡飲食，禁食12 h，避免吸煙、飲酒及劇烈運動，使用乳果糖口服液10 g 完成甲烷氫呼氣試驗。在進行實驗前，務必先將儀器進行校準，使其正常運轉并能描繪出標準的呼氣曲線。首先檢測患者基礎（空腹）呼氣中氫氣、甲烷氫的濃度，然后囑患者快速服用乳果糖口服溶液10 g，此后在3.5 h 以內，每間隔30 min 完善呼氣1次，測定并記錄每次呼氣的氫氣、甲烷氣的濃度，描繪時間-濃度曲線。將服用10 g 乳果糖口服液后90 min 內呼出的氫氣的質量分數較基線水平增加20 ppm 或測試過程中的任何時刻甲烷的質量分數≥ 10 ppm 診斷為SIBO［9-10］。

1.3 治療方法

1.3.1Hp根除治療 對Hp陽性的患者給予標準鉍四聯療法行Hp根除，即泮托拉唑腸溶片（德國Takeda GmbH，H20160486）口服，40 mg，2 次/d+克拉霉素片（上海現代制藥股份有限公司，H20073783）口服，500 mg，2 次/d+阿莫西林克拉維酸鉀片（魯南貝特制藥有限公司，H20013070）口服，1 500 mg，2 次/d（阿莫西林1 000 mg，2 次/d）+膠體果膠鉍膠囊（山西振東安特生物制藥有限公司，H10920072）口服，50 mg，2 次/d，連續用藥14 d，停藥4 周后復查13C 尿素呼氣試驗。

1.3.2 SIBO 的治療 對SIBO 陽性的患者給予利福昔明片（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，H20181212）口服，0.2 g，4 次/d 持續治療14 d，停藥6 周后復查甲烷氫呼氣試驗。收集所有患者治療結束后的消化道癥狀。

1.4 各組治療方案設計 A 組患者給予鉍劑四聯方案根除Hp后使用利福昔明清除小腸細菌；B 組患者使用利福昔明清除小腸細菌后行鉍劑四聯方案根除Hp；C 組患者同時給予鉍劑四聯方案及利福昔明治療Hp和SIBO。

1.5 觀察指標和療效評估

1.5.1 觀察指標 收集符合標準的患者的基本資料（姓名、ID 號、年齡、性別、身高、體質量）及腹部癥狀（反酸、燒心、腹痛、腹脹、納差、便秘、腹瀉、排氣增多），采用GSRS 量表評估治療前后患者腹部不適癥狀嚴重程度。記錄所有患者的服藥情況、治療中有無不良反應、治療后復查13C 尿素呼氣試驗和甲烷氫呼氣試驗結果及治療后腹部癥狀改善情況。主要觀察指標：Hp及SIBO 共同轉陰率。次要觀察指標：Hp轉陰率、SIBO 轉陰率及GSRS 評分改善程度。安全性指標：不良反應發生情況。采用意向性分析（intention to treat analysis， ITT 分析）計算根據納排標準入組的每組人群的Hp、SIBO轉陰率及共同轉陰率。Hp轉陰率定義為治療后復查13C 尿素呼氣試驗陰性的患者占各組患者的百分比，SIBO 轉陰率定義為治療后復查甲烷氫呼氣試驗陰性的患者占各組患者的百分比。共同轉陰率定義為治療后復查13C 呼氣試驗及甲烷氫呼氣試驗均為陰性的患者占各組患者的百分比。

1.5.2 療效評估 根據GSRS 評分改善程度評估療效，分為3 個層次。顯效：治療后臨床癥狀顯著緩解，GSRS 量表評分較治療前好轉≥ 80%；有效：治療后臨床癥狀有所改善，GSRS 量表評分較治療前好轉≥ 50%；無效：治療后臨床癥狀無明顯改善，GSRS 量表評分較治療前好轉＜ 50%。臨床總有效率=（顯效+有效）/總例數× 100%。

1.6 樣本量計算 本研究各組先納入了20 例患者，計算其治療后Hp和SIBO 共同轉陰情況，三組共同轉陰率分別為55%、80%、70%，設定檢驗水準α=0.05，把握度1-β=0.80，使用PASS 2021 軟件計算各組各需要患者75 例，按脫落率10%計算，各組需要患者84 例。

1.7 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布以±s描述，整體比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法；不符合正態分布以M（P25，P75）描述，組間比較采用Nemenyi 法。計數資料以例數和百分比表示，整體及兩兩比較采用Bonferroni χ2分割法。檢驗水準為α=0.05。各組未完成治療的患者13C 尿素呼氣試驗、甲烷氫呼氣試驗復查結果按陽性處理，GSRS評分及治療中不良反應發生情況不納入統計。

2 結果

2.1 一般情況比較 共納入患者252 例，隨機分配到A、B、C 三組，每組84 例。3 組年齡、性別、體質量指數（BMI）差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。所有患者治療前反酸、燒心、腹痛、腹脹、納差、便秘、腹瀉、排氣增多等腹部癥狀均差異無統計學意義（P＞ 0.05）。治療前GSRS 量表評分差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 三組患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients in three groups

2.2 三組患者Hp、SIBO 轉陰率及共同轉陰率比較 ITT 分析結果顯示，三組Hp轉陰率差異無統計學意義（P= 0.680）；三組SIBO 轉陰率差異有統計學意義（P= 0.036），B 組的SIBO 轉陰率高于A組（P= 0.010），C 組的SIBO 轉陰率與A、B 組差異無統計學意義（P= 0.250，P= 0.147）；三組Hp和SIBO 共同轉陰率差異有統計學意義（P= 0.033），B 組的共同轉陰率高于A 組（P= 0.010），C 組的SIBO轉陰率與A、B組差異無統計學意義（P= 0.435，P= 0.071）。見表2。

表2 三組Hp、SIBO 轉陰率及共同轉陰率比較（ITT 分析）Tab.2 Comparison of Hp and SIBO conversion rates and co-conversion rates among the three groups （ITT analysis）例（%）

2.3 三組治療后腹部癥狀比較 三組GSRS 量表療效差異有統計學意義（P= 0.028），治療后B 組腹部癥狀緩解療效明顯優于A、C 組（P= 0.015，P= 0.014），A、C 組腹部癥狀緩解療效差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 三組GSRS 量表評分療效比較Tab.3 Comparison of efficacy of GSRS scale scores in three groups例（%）

2.4 三組用藥情況及不良反應發生率比較 A 組共3 例患者未完成治療，其中1 例因惡心、嘔吐停藥，2 例因腹瀉停藥；B 組2 例患者未完成治療，1 例患者失訪，1 例患者因惡心、嘔吐未完成治療；C 組共4 例患者未完成治療，3 例因惡心、嘔吐停藥，1 例因腹瀉停藥。三組患者服藥完成率（A 組96.4%，B 組97.6%，C 組95.2%）差異無統計學意義（χ2= 0.748，P= 0.911）。治療過程中整體不良反應發生率差異有統計學意義，A 組不良反應發生率高于B、C 組（P＜ 0.001，P= 0.004），B、C 組不良反應發生率差異無統計學意義（P= 0.274）。三組腹瀉、便秘差異有統計學意義（P= 0.032，P=0.003），A 組治療過程中便秘不良反應多于B 組（P= 0.007），C 組便秘不良反應與A 組、B 組差異無統計學意義（P＞ 0.05）。三組治療過程中腹脹、惡心不良反應差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 三組不良反應發生情況比較Tab.4 Comparison of the occurrence of adverse effects in the three groups例（%）

3 討論

Hp感染可引起不同程度的胃腸道疾病，包括慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關組織淋巴瘤、胃癌等，因此被納入Ⅰ類致癌物［11］。我國Hp感染發病率較高，約一半居民感染Hp［1］。近年來隨著甲烷氫呼氣試驗在臨床上的應用逐漸擴大，人們發現SIBO 在人群中有一定的患病率，且和多種消化系統疾病有關。二者作為腸道菌群相關疾病，在感染和治療方面對胃腸微生態均產生影響［12-13］。一項Meta 分析表明了成人Hp感染與SIBO 有關［14］，另一項臨床研究通過比較Hp感染者和非感染者的SIBO 患病率，發現Hp感染和非感染者SIBO 患病率分別為50%和20%，這提示Hp感染增加了SIBO風險［15］。然而，目前國內外缺乏Hp感染合并SIBO處理共識。因此，探討Hp合并SIBO 患者的治療方案對于改善患者腹部癥狀、提高生活質量具有積極意義。

我國2022 年《中國幽門螺桿菌感染治療指南》中指出，鉍劑四聯方案（質子泵抑制劑+2 種抗生素+鉍劑）或高劑量雙聯方案（雙倍劑量質子泵抑制劑+1 種高劑量抗生素）可作為Hp初次和再次根除的一線治療方案，并推薦鉍劑四聯方案作為Hp感染根除治療的首選［16］。對于鉍劑四聯方案中抗生素的選擇，指南則進一步指出，含四環素和甲硝唑的鉍劑四聯方案在部分患者中可能引起明顯不良反應。另外，一項Meta 分析顯示我國2016-2020 年對甲硝唑的耐藥性高達78%［17］，綜合考慮抗生素耐藥性、患者服藥依從性和用藥安全性，本研究選擇阿莫西林、克拉霉素兩種抗生素作為根除的鉍劑四聯方案用藥。

鉍劑四聯方案在臨床上廣泛應用，但其對腸道菌群種群的多樣性和結構均造成消極影響。一項隨機臨床試驗表明，Hp根除治療可使菌群α 多樣性明顯降低，β 多樣性也發生顯著改變［18］；最近另一項研究提示糞便微生物群的多樣性在Hp根除后2 個月至1 年才逐漸恢復［19］。這提示Hp根除治療后的腸道菌群需要重建以緩解患者腹部不適癥狀。SIBO 陽性的患者多有腹脹、便秘、腹瀉等不適，降低了患者的生活質量。美國胃腸病學會（American College of Gastroenterology， ACG）指南推薦經驗性使用某些廣譜抗生素治療SIBO，例如利福昔明［9］。利福昔明是利福霉素的一種半合成衍生物，通過與細菌的DNA 依賴性RNA 聚合酶β 亞基不可逆結合來抑制細菌RNA 合成，進而抑制蛋白質合成，最終發揮抗菌作用。其抗菌譜較廣泛，包括多數革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、部分厭氧菌和需氧菌，口服給藥后很少被胃腸黏膜吸收，導致其在腸道內濃度較高，在腸道內發揮直接殺菌作用，調節腸道菌群組成，用藥安全性較高。一項肝病研究表明利福昔明可減少腸源性全身炎癥，促進腸道環境的改善及腸道屏障修復，改善細菌移位［20］；另一項小鼠模型試驗得出的結論與其一致［21］，均證實了利福昔明用于根除小腸細菌的安全性。一項臨床研究對潰瘍性結腸炎合并SIBO 的患者使用利福昔明清除小腸細菌，發現治療后患者腹痛、腹脹等癥狀明顯好轉，C 反應蛋白、白細胞介素-6等炎癥指標較治療前也明顯下降，證明了利福昔明治療SIBO 的有效性［22］。因此，本研究選用利福昔明作為SIBO 治療用藥。

本研究數據提示，Hp感染合并SIBO 患者多數有嚴重程度不等的腹部不適癥狀，但其治療暫不明確，因此，本研究使用含阿莫西林和克拉霉素的經典鉍劑四聯方案根除Hp，使用利福昔明治療SIBO，設計了3 種治療方案，結果提示不同方案的Hp轉陰率差異無統計學意義（P＞ 0.05），而使用利福昔明清除小腸細菌后行Hp根除的患者SIBO 轉陰率最高（81.0%），差異有統計學意義（P= 0.036），且GSRS 評分療效優于根除Hp后清除小腸細菌組和二者同時治療組（P= 0.015，P= 0.014）。這表明清除小腸細菌后行Hp根除可明顯緩解Hp感染合并SIBO 患者腹部癥狀，改善胃腸功能，提升生活質量并減少Hp根除對腸道菌群的影響。

本研究結果表明，利福昔明清除小腸細菌后行Hp根除的治療方案Hp和SIBO 共同轉陰率最高，GSRS 評分的改善優于其余兩組，且可減少腹瀉、便秘等不良反應的發生，可認為利福昔明清除小腸細菌后行Hp根除為最佳治療方案。分析其療效最佳的可能原因，有以下兩點。第一，利福昔明清除小腸細菌改善了腸道菌群組成。一項Meta分析對患有SIBO 的腸易激綜合征患者使用抗生素的療效進行評估，發現抗生素治療對SIBO 有效，患有SIBO 的IBS 患者癥狀緩解率高于無SIBO的IBS 患者［23］。本研究發現對Hp感染合并SIBO患者使用利福昔明清除小腸細菌后根除Hp的療法腹部癥狀改善程度最高，與上述研究的結果類似，推測其機制可能與利福昔明重塑腸道微生態有關，在一定程度上增強了腸道菌群維持自身穩態的能力，可能有助于緩解進行Hp根除治療時引發的腸道菌群數量和比例的失調。第二，該治療方案可能降低了SIBO 復發的風險。一項研究評估了80 例接受抗生素治療的成年人的SIBO 復發率，發現隨著時間的延長，SIBO 的復發率在逐漸增加［24］。ACG 指南中指出，SIBO 在一個療程的抗生素治療后經常復發，目前尚無被大眾普遍接受的治療方法，對此臨床上通常的解決辦法是進行下一療程的抗生素治療。本研究設計了對同時患有Hp感染和SIBO 的人群進給予清除小腸細菌后根除Hp的治療，因Hp的治療依賴于2 種抗生素的聯合應用，這可能降低了SIBO 的復發風險，在臨床上表現為腹部癥狀的改善，這解釋了為何接受該治療方案的患者SIBO 根除率較高且腹部癥狀較其余兩組有明顯改善。

該研究證明了使用利福昔明清除小腸細菌后使用鉍劑四聯方案行Hp根除治療對于Hp感染合并SIBO 患者是最佳治療方案，可在一定程度上為臨床醫師治療Hp感染合并SIBO 患者提供理論依據，但本研究尚存在一些不足之處：（1）樣本量較小，雖為隨機對照研究，但因本研究為單中心、納入時限較短，結果難免存在偏倚，需要多中心、更大樣本、更長時限的臨床隨機對照研究對該研究結果進行驗證；（2）本研究只設計了3 組不同治療方案，其他用藥方案及不同療程方案對于Hp合并SIBO 患者的根除率及腹部癥狀緩解情況無法確定；（3）未對患者進行停藥后定期復查的隨訪，不能明確3 組治療方案停藥后的復發情況；（4）研究對象只納入了成人患者，對于兒童用藥的有效性及安全性無法預測。

綜上所述，Hp感染合并SIBO 患者多數伴有反酸、燒心、腹脹、便秘等胃腸道不適，使用利福昔明清除小腸細菌后行鉍劑四聯方案根除Hp可獲得最高的共同轉陰率，最大程度減輕腹部癥狀，并減少不良反應的發生，是Hp感染合并SIBO 患者的最佳治療方案，本研究為臨床醫師提供了新的用藥選擇。

【Author contributions】LIU Xi performed the experiments， collected the data and wrote the article. LIU Xiaona and XIAN Rui collected and organized the data. LI Chao analyzed the data and reviewed the artical. CUI Lihong designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.