帕金森病腦PET 葡萄糖代謝模式研究進展

楊暢，宋天彬，張春*，盧潔

1.首都醫科大學宣武醫院放射與核醫學科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室，北京 100053；*通信作者 張春 zzzspring@126.com

帕金森病（Parkinson's disease，PD）發病率居神經退行性疾病第2位，2019年全球PD患者約851萬人，中國患者約284萬人，占33.37%，到2030年可能達到490萬人，占世界PD患者的57%[1]。PD的病理特征是黑質致密部多巴胺能神經元變性丟失，多巴胺能神經元內形成以α-突觸核蛋白為主要成分的路易小體[2]。目前PD的診斷主要依靠臨床癥狀，包括運動癥狀和非運動癥狀，其中運動癥狀主要包括靜止性震顫、運動遲緩和肌強直，非運動癥狀包括認知和精神障礙、嗅覺減退、自主神經功能障礙等[3]。葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能源物質，腦內葡萄糖代謝水平與神經元和突觸功能密切相關。目前廣泛使用的PET顯像劑18F-FDG是葡萄糖類似物，18F-FDG PET可在體對局部人腦代謝進行準確研究，通過后處理分析可呈現腦部葡萄糖代謝的分布特征，反映大腦局部的突觸活性以及與疾病發生、發展特異相關的病理生理改變，在PD診斷中具有較好的臨床應用價值[4]。本研究重點介紹18F-FDG PET對PD腦葡萄糖代謝模式的相關研究進展。

1 PD 神經環路機制

PD的運動表現與皮質-紋狀體-丘腦-皮質運動回路的功能異常有關[5]。黑質紋狀體多巴胺細胞喪失使多巴胺遞質水平降低，基底神經節的直接（促進）和間接（抑制）通路失衡，導致運動遲緩[6]。PD靜止性震顫的起源尚未明確，傳統觀點認為神經元的興奮性活動是自發性的。Huang等[7]研究顯示，丘腦底核的爆發式放電依賴于運動皮層的輸入，導致錯誤的重復輸入信息從皮質-丘腦底核傳到蒼白球-丘腦-皮質環路，從而導致靜止性震顫。

PD相關認知障礙乃至帕金森癡呆與皮層神經退行性改變相關，同時也可由基底節異常的神經活動介導。認知功能障礙受到許多神經遞質系統影響，其中多巴胺能神經元變性具有重要作用。多巴胺能系統不僅投射到運動通路，還通過尾狀核投射到外側前額葉皮質。額葉-紋狀體系統與后頂葉皮質緊密相連，并與執行和記憶功能有關，為腦執行網絡。Apostolova等[8]研究顯示，黑質紋狀體變性與包括前扣帶回在內的額葉皮層內側部分葡萄糖代謝降低存在相關性，表明黑質紋狀體變性參與了與內側額葉功能障礙相關的認知缺陷發病過程。

2 PD 運動癥狀相關代謝網絡模式

2.1 PD相關代謝網絡模式（PD-related pattern，PDRP）PDRP是最經典的PD葡萄糖代謝模式，其特征是蒼白球、殼核、丘腦、小腦、腦橋和感覺運動皮層葡萄糖代謝相對升高，雙側額葉和頂枕葉皮層代謝相對減低[9-10]。處于PD前驅期的特發性快速動眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）患者，與正常對照及后期進展為多系統萎縮的RBD患者相比，其PDRP表達明顯增高[11]，提示PDRP可作為早期預測PD發生的影像標志物。PDRP與PD患者的運動癥狀密切相關，尤其與運動遲緩、肌強直明顯相關。Huang等[12]對15例早期PD患者進行4年前瞻性研究顯示，隨病情進展，其丘腦底核、內側蒼白球、背側腦橋和初級運動皮層葡萄糖代謝增加，而前額葉和下頂葉皮層葡萄糖代謝減低，PDRP表達與病程進展呈線性相關，并與統一帕金森評估量表評分呈顯著相關。PDRP表達與Hoehn-Yahr分期呈正相關，與紋狀體殼核后部突觸前多巴胺能攝取呈負相關[13]。Meles等[14]對荷蘭、意大利和西班牙3個國家的PD隊列應用空間協方差分析顯示，PDRP在各國隊列中均可準確識別。在新發PD隊列（意大利隊列）中，額葉代謝減低不明顯，而晚期PD隊列（西班牙隊列）中，枕葉代謝減低較明顯。

PD患者經過藥物或手術治療后，PDRP表達會發生相應變化。Wang等[15]對5例晚期PD患者行雙側丘腦底核腦深部電刺激術，發現其使PD患者PDRP表達顯著降低（P＜0.02），并且降低程度與患者的臨床癥狀改善程度（P＜0.002）相一致。Ge等[16]應用18F-FDG PET顯像觀察PD患者腦深部電刺激術術前、術后3個月、12個月的PDRP表達變化情況，發現PDRP表達變化與運動癥狀統一帕金森病評分量表評分變化趨勢一致。該研究結果亦表明PDRP可作為評估和監測PD治療效果的客觀生物標志物。

帕金森疊加綜合征（如多系統萎縮、進行性核上性麻痹、皮質基底節變性等）患者腦中存在不同于PD的18F-FDG代謝模式，多系統萎縮以小腦和殼核區域代謝減低為特點；進行性核上性麻痹以前額葉皮層、額葉眼動區、尾狀核、內側丘腦和上腦干區域代謝減低為特點；皮質基底節變性以感覺運動皮層、額上回、扣帶回、丘腦、腦橋和小腦代謝增高，枕葉、中腦和顳上回代謝減低為特點[11,17]。既往研究分析1 275例PD和863例非典型帕金森綜合征的18F-FDG PET圖像，發現其診斷PD、多系統萎縮及進行性核上性麻痹的敏感度和特異度分別為98.1%和90.0%、88.5%和99.2%、84.5%和97.8%，準確度分別為0.986、0.997和0.982[18]。Meta分析證實[19]，18F-FDG PET的代謝模式區分PD、非典型帕金森綜合征和健康人總體診斷準確度高，敏感度為0.88（95%CI0.85～0.91），特異度為0.92（95%CI0.89～0.94）。上述研究均顯示，利用不同的葡萄糖代謝模式，可對PD和帕金森疊加綜合征進行有效鑒別。

2.2 PD震顫相關代謝網絡模式（PD tremor-related pattern，PDTP） Mure等[20]分析9例以震顫為主的PD患者18F-FDG PET圖像，得到PDTP主要特征是小腦/齒狀核和初級運動皮層代謝增高，尾狀核和殼核代謝相對輕度增高。研究顯示，PDTP具有良好的可重復性（P＜0.000 1），PDTP表達與震顫的獨立臨床評分顯著相關（r=0.54，P＜0.001），而與運動遲緩/肌強直無相關，同時震顫為主PD患者的PDTP表達顯著高于無震顫PD患者（P＜0.02）。在對PD患者基線、24個月和48個月的縱向隨訪中發現，隨著PD病情不斷進展，PDTP表達顯著增加（P＜0.01），但進展速度比PDRP慢。該研究還發現以丘腦腹中間核作為靶點行腦深部電刺激術，可降低PDTP的表達（P＜0.001），但對PDRP表達無改善；而以丘腦底核為靶點行腦深部電刺激術，則可同時降低PDTP和PDRP的表達（P＜0.05）。針對丘腦腹中間核進行腦深部電刺激術治療，其對PDTP表達的抑制作用大于丘腦底核腦深部電刺激術（P＜0.05）。以上研究提示，帕金森性震顫系由一個包含小腦-丘腦-皮質通路在內的單獨代謝網絡介導。

目前關于PDTP的研究較少，但該模式為以震顫為主要表現PD患者的精準診斷、治療方案選擇及療效評估提供了有力依據。

3 PD 非運動癥狀相關代謝網絡模式

3.1 PD認知相關代謝網絡模式 認知障礙是PD較為常見的非運動癥狀，當PD患者主觀感覺到認知功能減退，而神經心理測試結果顯示認知功能正常時，稱為PD相關主觀認知減退，當神經心理測試證實存在客觀認知功能損害時，根據認知障礙嚴重程度分為PD輕度認知障礙和PD癡呆[21-22]。

PD相關主觀認知減退代謝模式以額葉中部、顳葉中部、枕葉區以及角回代謝減低為特點。Ophey等[23]回顧性分析12例無SCD的PD患者及18例有SCD的PD患者PD相關主觀認知減退，18F-FDG全腦體素回歸分析顯示，額葉內側、顳葉內側和頂枕葉皮層的局部FDG代謝減低可預測SCD的發生。因此，根據SCD代謝特點可早期預測將來可能發生的認知功能下降，對高危人群進行早期干預，延緩認知障礙的發生。

PD認知相關代謝網絡模式的特點是額葉和頂葉代謝減低，小腦蚓部和齒狀核代謝增高[24]。PD認知相關代謝網絡模式表達與執行力和記憶力表現相關，與運動得分無關。相關研究發現，PDRP表達在認知功能良好、PD輕度認知障礙及PD癡呆患者中呈梯度升高，提示PD認知相關代謝網絡模式可作為認知變化的客觀生物標志物，用于PD患者認知功能進展的監測與評估。Blum等[25]分別分析12例PD患者、10例PD癡呆患者和7名健康對照者FDG PET和全面的神經心理學測試結果，發現有嚴重認知障礙的PD患者小腦蚓部和腦橋后部的腦代謝增加，與注意力、執行功能和記憶受損相關，并在各個皮質區域代謝減少。該研究結果提示PD患者的認知障礙與皮質葡萄糖代謝的廣泛減低以及小腦和腦干的相對代謝增高有關。

不同的PD亞型患者發生癡呆的風險不同。與非震顫為主型PD患者相比，震顫為主型PD患者很少發生癡呆[26]。有幻覺的PD患者枕葉皮層代謝減低，與無幻覺PD患者相比，患癡呆的風險更高。皮層葡萄糖代謝進行性減低，尤其是頂枕葉減低標志著PD患者從認知正常向癡呆的轉變[27]。此外，一項聯合18F-FDG PET顯像與MRI研究顯示，PD輕度相關認知障礙患者角回、枕葉、眶葉和前額葉皮層代謝減低范圍大于萎縮范圍，而PD癡呆患者代謝減低和萎縮范圍均會進一步擴大，但代謝減低范圍始終大于萎縮范圍，提示代謝減低和萎縮是同一過程的連續階段，本質為進行性神經退行性改變，并與認知下降的發展相平行[28]。

3.2 其他非運動功能障礙相關代謝模式 PD非運動癥狀除認知障礙外，還包括嗅覺減退、精神癥狀以及自主神經功能障礙等，這些癥狀的發生機制和病理基礎尚在進一步探索中。Morbelli等[29]研究顯示在PD嗅覺減退患者中，嗅覺測試分數與雙側楔葉/楔前葉和左外側枕葉皮質的低代謝水平直接相關。與健康對照相比，PD患者焦慮、冷漠和抑郁得分顯著增加，焦慮癥狀與尾狀核代謝下降相關；冷漠癥狀與右額下回、右額中回、右楔葉和右前島葉的腦代謝呈正相關，與小腦代謝呈負相關；抑郁癥狀與杏仁核代謝增加相關。許保磊等[30]研究發現，PD患者抑郁癥狀與顳葉代謝水平下降相關。Schwartz等[31]研究發現，沖動和輕躁狂評分與前額葉代謝水平呈正相關；與沖動和輕躁狂發生均相關的腦區為額中回，而僅與沖動發生相關的腦區為右側額上回內側部分，僅與輕躁狂發生相關的腦區為右額上回、右中央前回和右中央旁小葉。

4 小結與展望

基于18F-FDG PET腦成像獲得的腦代謝網絡模式對PD的精準診斷具有重要價值，為進一步了解PD的發病機制以及病理生理基礎提供有力支持，同時有助于PD患者個體化治療方案制訂、病程檢測和療效評估。由于PD發生機制具有多元性，僅依靠18F-FDG腦PET成像不能全面、準確地評估PD疾病的發生、發展，將PD腦代謝網絡模式與多巴胺能PET顯像聯合應用以及開發特異性的新型顯像劑，如靶向α-突觸核蛋白的正電子放射性藥物，將會為PD的診療提供更大幫助。