抗腫瘤相關性心臟損傷臨床特點及益氣活血中西醫結合療法干預模式探討

蘇菲，張富強，夏莎莎，劉春燕，何鳳娟，婁彥妮

摘要目的：分析抗腫瘤治療過程中出現心臟損傷的臨床特點，探討多學科交叉的必要性及益氣活血中西醫結合療法的優勢。方法：選取2016年1月—2023年1月在中日友好醫院腫瘤內科、心內科、放療科、普外科就診，并在治療期間出現心臟損傷的門診和住院腫瘤病人56例為研究對象。通過回顧性分析抗腫瘤治療后引起的心臟損傷情況，包括心臟損傷的病因、疾病種類、臨床表現、病程、中醫干預方法、對腫瘤治療的影響和預后等。總結心臟損傷的臨床特點、多學科綜合治療協作組（MDT）對病程和療效的影響及中醫早期干預的優勢。結果：56例病人引起心臟損傷的病因中化療和免疫治療比例最高，較其他病因差異有統計學意義（P＜0.05）；對化療藥類別進行分類統計，引發心臟損傷化療藥物均為蒽環類藥物（P＜0.05）。在心臟損傷疾病分類方面，化療引起的心臟損傷以心力衰竭和心律失常為主，免疫治療引起的心臟損傷以心肌炎為主，較其他分類差異有統計學意義（P＜0.05）。所有病人均接受過西醫治療，同時接受過中醫治療的有31例，用藥以益氣活血類中藥為主，接受中醫治療的病人病程更短（P＜0.05）。經過MDT討論或轉科治療42例，病程較未經過MDT討論的病人縮短（P＜0.05），MDT有利于疾病盡快恢復。因心臟損傷出現抗腫瘤治療中斷時間為（40.35±3.90）d，8例病人中斷期間出現疾病進展或死亡，48例病情穩定，心臟損傷經過積極治療對抗腫瘤療效影響較小，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：抗腫瘤治療引起的心臟損傷發病有一定規律，蒽環類化療和免疫治療最容易引起心臟損傷，化療多引起心律失常及心力衰竭，免疫治療多引起心肌炎。MDT有利于縮短心臟損傷病程，延緩腫瘤進展；聯用益氣活血中藥的中西醫結合療法有助于減輕心臟損傷。

關鍵詞腫瘤；心臟損傷；多學科；益氣活血；中西醫結合

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.028

惡性腫瘤和心臟病是全球死亡相關的兩大重要病因［1］。腫瘤治療方法不斷進展，無論是外科手術干預、介入治療、放射治療，還是內科的化療、靶向治療、免疫治療、中醫治療等，均為提高腫瘤病人的生存率發揮著積極作用；抗腫瘤治療為病人獲益的同時，治療相關損傷也在逐漸引起臨床重視。抗腫瘤相關性心臟損傷是常見的腫瘤治療相關并發癥之一，某些特定人群的腫瘤相關性心血管死亡長期風險已經超過了腫瘤本身死亡風險，對病人生存質量造成較大影響，因此，加強相關宣教并降低腫瘤相關心臟損傷風險是臨床的需求［2］。

惡性腫瘤和心臟病兩者之間存在相互交叉性影響因素，抗腫瘤治療可引起心臟損傷，心血管疾病的某些高危因素是引起腫瘤的病因。腫瘤心臟病學目前是研究的熱門學科之一，根據2020年美國國家癌癥中心（SEER數據庫）統計學分析，惡性腫瘤相關性心臟病的5年累積發病率約為4.1%，有大幅增長［3］。隨著人口老齡化及腫瘤發病率升高、治療不斷更新，抗腫瘤相關性心臟損傷今后有可能成為重點預防的交叉學科。

目前，國內外雖然對腫瘤相關性心臟損傷有一定認識，但相關研究多集中在某些特定藥物的應用方向，相關大規模的流行病學統計、疾病的發病規律及治療和預后仍有大量工作需要開展。中醫中藥具有增效減毒的作用，臨床對于防治抗腫瘤相關副反應有一定的優勢，同時對于慢性心血管損傷可以發揮活血化瘀、通經活絡的功效，對于腫瘤相關性心臟損傷有一定應用前景。本研究通過回顧性分析，旨在初步探索抗腫瘤治療過程中出現心臟損傷不良反應的發病規律、疾病類型、多學科交叉防治方法等；同時探討中西醫結合方法的應用價值，以指導臨床、惠及更多惡性腫瘤病人。

1資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1病例來源

選取2016年1月—2023年1月在中日友好醫院腫瘤內科、心內科、放療科、普外科就診，并在治療期間出現心臟損傷的門診和住院腫瘤病人56例。

1.1.2診斷標準

惡性腫瘤診斷標準：根據《常見惡性腫瘤診治規范》及國際抗癌聯盟（UICC）的診斷標準［4-5］，有明確的病理或細胞學診斷，結合臨床表現、影像學資料等。腫瘤相關性心臟損傷的診斷及分類標準：根據《2016年歐洲心臟病學會腫瘤治療與心血管毒性立場聲明》［6］，腫瘤治療引起的心血管毒性包括心臟毒性和血管毒性，心臟損傷分為心功能不全與心力衰竭、心律失常、瓣膜性心臟病、冠狀動脈疾病等。

1.1.3納入標準

1）符合惡性腫瘤的診斷標準；2）接受過抗腫瘤治療，如放療、化療、免疫治療、靶向治療、手術治療、介入治療等病人，并在抗腫瘤治療期間出現心臟損傷；3）年齡18～80歲；4）自愿接受觀察并遵照隨訪方案的病人。

1.1.4排除標準

1）抗腫瘤治療前存在器質性心臟損傷或心血管疾病（包括心律失常、冠心病、心力衰竭、先心病等）；2）妊娠期婦女；3）合并有其他嚴重的內科疾病或體質嚴重虛弱者；4）無法完成醫師安排的治療方案者。

1.2方法

1.2.1研究方法與目的

本研究為單中心回顧性分析，通過檢索病例資料，分析56例惡性腫瘤病人抗腫瘤治療過程中出現心臟損傷情況及治療情況。探討多學科交叉的必要性及中西醫結合療法對抗腫瘤心臟損傷的臨床療效。

1.2.2研究內容

分析惡性腫瘤病人的一般情況，包括年齡、性別、癌癥分類、病程、腫瘤分期等。觀察指標：1）出現心臟損傷時抗腫瘤治療方案，具體包括放療、化療、靶向治療、內分泌治療、手術治療、介入治療等種類；抗腫瘤治療具體方案、用藥類別、劑量、周期。2）心臟損傷出現時間，癥狀，心電圖、心肌酶譜、超聲心動圖檢查結果，心臟損傷類別。3）抗心臟損傷治療方案，具體用藥劑量、周期，心臟損傷的病程及住院時間、緩解程度等。4）心臟損傷是否接受過多學科綜合治療協作組（multidisciplinary team，MDT）討論；是否接受過中醫治療及治療用藥組成；心臟損傷緩解后腫瘤療效評價情況等。

1.3統計學處理

采用SPSS 19.0軟件統計分析，Excel表格記錄臨床數據，Epidata軟件錄入與管理。定量資料方差齊性檢驗后，若方差齊并符合正態分布，以均數±標準差（x±s）表示，使用配對t檢驗；定性資料用例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

納入的56例確診惡性腫瘤并進行抗腫瘤治療的病人，均有明確的病理或細胞學診斷，同時在抗腫瘤治療中出現了腫瘤相關性心臟損傷。56例病人年齡（50.36±5.65歲）；女27例，男29例；病程＜1年19例，1～5年23例，＞5年14例；癌癥分類為：肺癌15例，乳腺癌13例，胃癌9例，食管癌7例，結腸癌7例，頭頸部腫瘤3例，其他腫瘤2例；TNM3期Ⅰ～Ⅲ期26例，Ⅳ期30例。56例病人在年齡、性別、病程、TNM分期的臨床資料比較上差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2心臟損傷出現時間

56例病人最早出現心臟損傷時間為抗腫瘤治療開始后3 d，為接受免疫治療的肺癌病人；最晚出現時間為抗腫瘤治療開始后540 d，為接受靶向治療的乳腺癌病人；本研究未發現心臟損傷發病時間的規律性，發病時間為（70.0±9.5）d。

2.3心臟損傷發病原因

對56例病人抗腫瘤相關性心臟損傷發病原因進行統計，其中26例與化療相關，17例與免疫治療相關，5例與手術治療相關，4例與局部介入治療相關，3例與靶向治療相關，1例與放療相關。其中化療（26例，占46.43%）和免疫治療（17例，占30.36%）比例較高，較其他病因差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。對接受化療的病人進行化療藥物分類，包括烷化劑、抗代謝類、蒽環類、拓撲異構酶抑制劑、植物堿；研究發現引發心臟損傷的化療藥物均為蒽環類藥物，免疫治療藥物均為免疫檢查點抑制劑程序化死亡受體1（PD-1）/細胞程序死亡-配體1（PD-L1）。56例病人用藥劑量均為標準劑量，均簽署治療相關知情同意書，沒有超量用藥情況出現。

2.4心臟損傷類型

結合56例病人的心電圖、心肌酶譜及超聲心動圖結果進行分析診斷，急慢性心力衰竭16例，化療引起14例，靶向治療引起2例。心律失常19例，化療引起10例，腫瘤姑息性手術治療引起3例，放療引起1例，免疫治療引起1例，介入治療引起2例，靶向治療引起2例。心肌炎16例，均為免疫治療引起。心肌梗死6例，其中化療引起2例，手術治療引起2例，介入治療引起2例。分析發現心力衰竭和心律失常與化療密切相關，心肌炎與免疫治療密切相關，較其他分類差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.5心臟損傷病程及治療方案

56例病人均接受過西醫治療，心力衰竭及心律失常病人以對癥藥物治療為主，心肌炎病人以對癥治療聯合醋酸潑尼松治療為主，心肌梗死病人以藥物及冠狀動脈支架植入術治療為主。

2.6MDT討論及中醫干預后的病程情況

56例病人心臟損傷病程為（20.50±4.50）d，其中同時接受過中醫治療的病人31例，病程為（14.00±2.50）d，用藥以補氣藥或活血類中藥為主，接受中醫治療的病人病程較西醫治療病程更短（P＜0.05）。經過MDT討論或轉科治療的病人42例，病程為（15.00±3.50）d，MDT討論/轉科治療較西醫治療有利于縮短病程（P＜0.05）。詳見表3。

2.7心臟損傷對腫瘤病情穩定的影響

56例病人癥狀緩解后均進行了腫瘤相關療效評價，因心臟損傷出現抗腫瘤治療中斷平均時間為（40.35±3.90）d。8例（14.29%）中斷期間出現疾病進展或死亡，48例（85.71%）病情穩定，心臟損傷經過積極治療對抗腫瘤療效影響較小，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3討論

抗腫瘤相關性心臟損傷引起腫瘤病人死亡的比例逐年升高，已經成為非腫瘤相關性死亡的主要原因之一［7］，臨床上不僅影響腫瘤治療的周期連貫性，同時影響生存質量，甚至危及生命［8］。雖然臨床上逐漸開始重視抗腫瘤相關性心臟損傷不良反應，但因為涉及多學科交叉領域［9］，使用何種藥物如何預防、臨床治療及康復的更優選擇依然存在一定的難度。

有分析顯示，化療藥物蒽環類如阿霉素、表柔比星等，抗血管生成靶向藥，免疫檢查點抑制劑及放射治療、手術治療、介入治療等均可以造成心臟損傷［10］。本臨床分析發現，56例出現抗腫瘤相關性心臟損傷的主要病因以蒽環類化療藥物（26例，46.43%）和PD-1/PD-L1免疫藥物（17例，30.36%）為主；化療所引起的臨床表現為心力衰竭和心律失常，免疫治療多引起心肌炎。臨床上當對此類療法多關注心臟功能變化，同時放療及其他治療引起的心臟損傷比例較小，也說明了隨著放療技術的進步，放射線對心臟損傷的影響逐步減輕。

美國心臟病協會研究顯示，積極的藥物或手術干預或促進心臟康復的適當運動、飲食以及與醫生積極的溝通協作等，均能夠增強心臟功能，幫助損傷的心臟恢復［11-13］。早期診斷與早期治療可以明顯降低抗腫瘤相關性心臟損傷程度，同時因為這一疾病涉及腫瘤科、心內科、影像科、檢驗科等多科室的綜合協作，因此，多學科交叉及MDT討論是非常必要的［14-16］。本研究回顧性分析發現，抗腫瘤相關性心臟損傷的MDT有利于疾病盡快恢復，42例接受過MDT討論的病人病程為（15.00±3.50）d，病程更短。

中醫藥對改善抗腫瘤相關性心臟損傷的癥狀有一定臨床療效。本研究觀察發現，聯合以益氣活血類中藥為主的中醫治療有助于縮短病程，同時對抗腫瘤療效影響較小，有利于腫瘤病情的穩定。清代醫家王清任在《醫林改錯》中記載活血化瘀代表方劑血府逐瘀湯：“心 跳心忙，用此方百發百中”，心臟損傷的中醫病機多以氣血虧虛為主，實證多由痰、瘀所引發，引起補氣活血類藥物臨床應用較多［17］。現代藥理學研究表明這類藥物含有多糖、黃酮、皂苷類物質，可以降低血管內皮損傷、保護心血管系統、改善循環、增強免機體疫力等［18］。這也給臨床帶來了一定的啟發，對于抗腫瘤相關心臟損傷性疾病要加強多學科之間的溝通與交流，同時積極探索有效的中西醫結合療法，對于病人功能的改善及提高生存質量存在積極的意義［19-21］。

從化療藥物引入臨床就逐步開展了研究對于抗腫瘤相關性心臟損傷的，因此，臨床上對于蒽環類化療藥物的心肌損傷研究較多，治療也多以對癥治療和恢復心功能為主［22］。目前，腫瘤治療進入免疫治療時代，也因此免疫治療相關性心臟損傷是近年來尤為關注的方向，隨著醫學治療的逐漸精細化和規范化，免疫檢查點抑制劑引發的心肌炎不僅僅需要對癥治療，及時、足量、規范的激素如甲潑尼龍、地塞米松等以及一些生物制劑的應用是關鍵［23-25］。但不管何種治療方法引起的心臟損傷，積極治療的腫瘤病人預后更好，本臨床觀察納入的病例全部為進行過積極干預的抗腫瘤相關性心臟損傷病人，結果顯示大部分病人的療效較好，腫瘤沒有出現惡化。

綜上所述，目前抗腫瘤相關性心臟損傷仍然是臨床上亟須解決的難題，并引起臨床重視。我國在抗腫瘤心臟損傷的相關研究尚處于初步階段，本研究涉及樣本量較小，同時因涉及腫瘤科及心臟科的交叉研究，內容較分散且不夠深入，因此，開展規范及大規模的多學科交叉研究更加符合臨床需求。通過回顧性分析，增加抗腫瘤相關性心臟損傷的臨床重要性認識，同時辨別心臟損傷不同的病因對癥采取相應的治療措施的同時，聯合適當的中醫藥治療［26］，可以降低抗腫瘤相關性心臟損傷發生風險或早期逆轉心臟損傷，保證抗腫瘤治療的順利推進，并提高腫瘤病人的生活質量。

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（收稿日期：2023-03-28）

（本文編輯王雅潔）