推拿治療單純性肥胖機制研究進展*

謝萬著，江曉梅，蔣琰瑜，唐紅珍

廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530023

肥胖是由機體脂質及能量代謝紊亂導致的慢性疾病，多數肥胖患者具有向心血管疾病、糖尿病及癌癥等疾病轉化的傾向［1］。目前我國肥胖人口已占總人口的12%［2］，肥胖已成為亟待解決的健康問題。目前減肥方法有運動減肥基礎療法、飲食調節、藥物治療及手術治療等，但由于藥物副作用或因患者順應性及依從性欠佳，預期效果不佳。推拿作為傳統外治手段，相對于針灸、埋線等傳統減肥方式，具有較高的安全性、舒適性、依從性及順應性［3］。

1 胰島素抵抗（insulin resistance，IR）

IR是機體組織器官對胰島素的利用率及敏感性下降，導致人體胰島素功能受損的一種病理狀態，IR被認為是肥胖發病的主要因素之一［4］。研究發現各種肥胖類型均與自身脂肪組織IR的水平呈正相關［5］，且肥胖患者IR可能與腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）介導的免疫炎癥有關［6］，AMPK活性的持續降低通常伴隨IR升高［7-8］。有研究［9］發現，推拿可提高大鼠血清AMPK、沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）及過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）mRNA的表達，同時，這些指標改變時大鼠胰島素抵抗指數（homeostasis model of insulin resistance index，HOMAIR）及血清胰島素水平明顯降低［10］。提示推拿可能通過SIRT1/PGC-lα通路及AMPK途徑改善IR，調節機體脂肪代謝紊亂狀態［11］。還有研究［12］發現，提高SIRT1表達可上調肥胖大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPARγ）、PGC1α、SIRT1的表達，進而調節葡萄糖及脂質代謝，并直接參與刺激機體中敏感的胰島素信號通路，SIRT1的激活可調節脂肪細胞能量穩態［13］，并且SIRT1能夠刺激胰腺β細胞分泌葡萄糖依賴性胰島素。此外，SIRT1具有調節脂聯素分泌、炎癥反應、糖異生等作用，這些機制共同改善了機體IR，從而降低了大鼠體質量及脂肪含量［14］。

2 免疫炎癥因子

肥胖人群血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、血清C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）含量明顯上調，這些指標與肥胖患者體質量指數（body mass index，BMI）呈正相關，肥胖指數越高則炎性指標越高，提示肥胖人群體內存在炎性反應［15］。TNF-α可導致機體棕色脂肪轉化成白色脂肪，減少能量消耗，增加機體肥胖，其可能通過JAK/STAT3信號通路調節脂肪組織代謝［16］。王朝輝等［17］對肥胖患者進行經穴推拿后發現，推拿組肥胖患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平較對照組下降，提示推拿具有降低肥胖患者血清TNF-α等炎癥因子水平的作用。另有研究發現推拿可上調大鼠骨骼肌細胞中的AMPKα2表達，下調核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、IL-6 mRNA表達［18］；實驗發現NF-κB上調增加了脂肪含量及體質量［19］，抑制脂聯素表達［20］；另有研究發現AMPK可降低患者食欲及IR［21］。

3 轉錄因子

脂肪細胞的分化、代謝過程需要PPAR及CCAAT/增強子結合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）的調控［22-23］。PPAR和C/EBP家族中的PPAR-γ）和C/EBPα的表達增強導致IR及脂肪沉積［24］。提示C/EBP家族因子的失活會導致脂肪細胞萎縮及游離脂肪酸減少［25］。周燁泓［26］發現隨著推拿手法刺激量的增加，PPAR及C/EBP蛋白表達下降，強刺激量推拿可抑制前脂肪細胞轉化成熟脂肪細胞，從而抑制機體能量消耗。PPAR是葡萄糖和脂質體內穩態的核心核受體，其過度表達與脂肪代謝紊亂密切相關，其機制可能通過激活脂肪細胞合成基因、導致脂肪合成和血脂濃度增加［27］。此外，提升C/EBP表達會導致胰島β細胞衰老及AMPK活性降低，而上調AMPK活性可降低胰島β細胞內質網應激反應［28］，從而改善IR。

4 激素

4.1 類固醇激素溫宇等［29］發現通過下調3T3-L1前脂肪細胞雌二醇濃度可降低脂肪細胞中血清內脂素mRNA表達水平，繼而降低內脂素合成。內脂素與肥胖發病密切相關，其功能主要是促進脂肪組織分化、合成和累積［30］，以減少脂肪細胞沉積。琚煒等［31］發現推拿可降低人體雌二醇含量，升高男性睪酮。人體睪酮功能減退可導致人體內脂肪細胞沉積及血糖、血脂升高［32］，被認為是肥胖發病的關鍵激素之一。因此，推拿對性激素的調控作用可能是推拿治療肥胖的潛在機制。另有研究［33］發現背部推拿可降低大鼠血清皮質醇與促腎上腺皮質激素濃度，抑制下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸過度興奮。研究發現人體內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）低下，可導致HPA軸功能亢奮，從而使自身皮質醇升高［34］。皮質醇的升高可抑制肝糖及葡萄糖轉化，促使脂肪細胞合成，還可增強患者食欲，以增加食物攝入［35］，高水平皮質醇可導致機體胰島素抵抗［11］，進而促使肥胖進展。有研究顯示腹部推拿可降低肥胖患者體內5-HT表達活性［36］。

4.2 血清脂聯素(adiponectin，ADPN)ADPN是脂肪組織分泌的特異蛋白，作為一種胰島素超敏化激素，與肥胖呈負相關［37］。脂聯素可通過激活AMPK啟動機體組織氧化，抑制脂肪合成，與此同時，脂聯素還可刺激乙酰輔酶a羧化酶磷酸化，增加肌細胞脂肪酸燃燒［38］。代成剛等［39］發現腹部經穴推拿可提高藥物對肥胖患者體內鳩尾素及血清脂聯素增強作用。韓怡然等［40］發現推拿可下調肥胖大鼠體內游離脂肪酸，上調血清脂聯素含量。

4.3 瘦素瘦素是一種由脂肪細胞分泌維持機體能量平衡的激素，其對攝食、能量消耗及脂肪合成的生物過程具有重要調控作用［41］。瘦素作用于下丘腦以調節食欲肽激素從而發揮預防肥胖的作用，而肥胖的發病存在選擇性瘦素抵抗［42］，肥胖患者中樞內瘦素水平低于正常人［43］，血清中瘦素濃度過高可能會導致瘦素轉運飽和而不能通過腦屏障［44］。劉明軍等［45］發現腹部疏通手法可提高肥胖患者人體瘦素受體含量及降低血清瘦素、血脂水平。陳迎龍等［46］對肥胖大鼠施予腹部手法，結果顯示，與對照組相比，推拿可降低體脂率、脂肪濕重及血清瘦素。

5 腸道菌群

IR與腸道菌群之間具有相關性［47-48］，腸道微生物結構性紊亂可能引起腸屏障通透性改變及腸道炎癥反應，并通過調控微生物群-腸道-腦軸功能加重腸道免疫炎癥反應，導致內毒血癥［49］。雙歧桿菌和乳酸桿菌可降低肥胖大鼠體質量、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等肥胖指數，降低大鼠HOMA-IR［50-51］。相關研究［52-53］發現，雙歧桿菌等益生菌可抑制機體內毒素產生，改善機體糖耐量狀態，防止飲食誘導的肥胖，且雙歧桿菌等益生菌可預防機體IR，提升飲食誘導的糖尿病大鼠腸道中雙歧桿菌含量，降低血糖水平、胰島素分泌抑制炎癥反應。有實驗［54］發現肥胖大鼠腸道內擬桿菌門數量減少約50%，厚壁桿菌增加50%。穆欣欣等［55］發現推拿手法可提高腸道腸球菌和乳酸桿菌水平含量，改善腸道菌群結構。薛恬玨［56］發現振腹手法可提升糖尿病大鼠腸道內益生菌，如擬桿菌、雙歧桿菌含量，進而改善紊亂的腸道菌群結構。熊英等［57］在兒童背部施予捏脊配合八卦推坎門等可上調兒童腸道桿菌及革蘭陽性桿菌。因此，推拿可能通過調節腸道菌群分布結構修復損傷的腸道通透性及減輕腸道炎癥反應。

6 小結

肥胖發病的機制可能與IR、自身免疫炎癥反應、轉錄因子家族、激素分泌、腸道菌群有關，推拿治療肥胖的機制可能通過改善IR、調節相關免疫炎癥因子及轉錄因子家族表達、調節激素分泌、修復紊亂腸道菌群等途徑實現。目前，推拿的調控機制仍不明確，存在以下問題：1）推拿對于SIRT1及其通路影響的研究仍處于動物實驗階段，需進一步進行體外實驗及臨床試驗。2）在背部進行循經推拿可抑制HPA軸的功能亢奮。推拿與HPA軸-皮質醇-肥胖的聯系需要進行深入研究。3）腹部推拿可降低肥胖患者體內5-HT表達，但5-HT表達降低又可導致HPA軸功能亢進，從而可能促使肥胖進展［34-35］。腹部及背部推拿可能導致皮質醇對減肥或增肥的相反作用，這種雙調節作用機制需要大量實驗進行探究。

7 展望

未來可從以下方面進行研究：1）基于推拿對瘦素及瘦素受體具有的調控作用，可深入研究推拿與瘦素相關通路因子的作用機制；2）基于推拿對免疫炎癥因子具有的調節作用，推拿對于腸道菌群影響的研究可以關注腸道通透性及腸道介導的免疫炎癥。3）C/EBP家族因子與IR、AMPK、脂肪分化代謝的關系，及推拿下調C/EBP的作用。推測推拿對C/EBP表達的調控及AMPK途徑可能是推拿治療肥胖的重要機制之一。