血同型半胱氨酸與肌少癥關系的研究進展

廖星月 楊茜嵐 何慧薇

肌少癥是一種與年齡明確相關的綜合征,其特征是肌肉質量和肌肉強度降低,會導致跌倒、骨折等不良事件發生風險增加[1]。肌少癥的概念最早由Irwin Rosenberg在1989年提出。歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)于2010年首先達成肌少癥共識,定義其為一種增齡相關的肌肉量減少、肌肉力量下降和(或)軀體功能減退的老年綜合征[2]。2016年,肌少癥以ICD-10-MC診斷代碼被添加到國際疾病分類中[3]。

肌少癥臨床診斷需包含3個主要方面:骨骼肌質量減少、肌肉力量下降和肌肉功能減退。肌少癥的診斷方法和工具有很多,目前尚無統一的診斷方法。據2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)的共識,肌少癥的一般診斷流程分為4步:發現—評估—確診—分級[4]。一項針對中國60歲及以上人群的Meta分析結果顯示,老年男性肌少癥總體患病率為18.1%,高于老年女性的16.4%[5]。

肌少癥是老年人群常見疾病,本質是肌纖維數量與橫截面積下降及蛋白質凈降解,老年人肌少癥的發生除了與年齡、性別相關,還受環境、種族、生活方式等多種因素影響,且與多種疾病和預后密切相關,是導致老年人機體功能和生活質量下降甚至死亡的重要原因之一。AWGS 2019年報告指出,肌少癥的發生與衰老、激素失調、甲狀腺功能異常、細胞凋亡、運動神經元丟失、線粒體功能障礙、營養/吸收不良、運動減少、炎癥反應、惡病質等有關[4]。其中,營養對肌肉健康起著重要作用。老年人在影響肌肉穩態的微量營養素方面有攝入不足的風險,如與Hcy代謝有關的B族維生素攝入不足[6-7]。老年人存在維生素B(VitB)水平降低的風險,可導致Hcy水平升高。本綜述擬探討Hcy與肌少癥以及肌少癥相關指標(肌肉質量、肌肉力量和軀體功能)之間的關系。

1 Hcy的合成與代謝

Hcy是一種含硫氨基酸,其結構與氨基酸相同,但不是20種必需氨基酸之一,其由甲硫氨酸(methionine,Met)通過多個步驟生物合成,然后通過再甲基化途徑和轉硫途徑進行轉化[8]。

1.1 Hcy的合成 首先,Met在甲硫氨酸腺苷轉移酶的催化下將ATP上的腺苷轉移到Met上,生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosine methionine,SAM);其次,SAM在各種甲基轉移酶催化作用下,為DNA、RNA、蛋白質和神經遞質等受體分子提供活性甲基,使其甲基化,而SAM去甲基后轉化為S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosine homocysteine,SAH);最后,SAH在水解酶的作用下水解脫去腺苷,生成Hcy[9]。

1.2 Hcy的代謝 Hcy代謝主要是再甲基化和轉硫化兩條途徑。(1)再甲基化途徑有2種方式:第一種是Hcy在N5-甲基四氫葉酸轉甲基酶及其輔酶VitB12的作用下接受N5-甲基四氫葉酸的甲基轉化為Met,完成Met循環;第二種是Hcy在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉移酶的催化下接受甜菜堿提供的甲基轉化為Met。(2)轉硫化途徑分為2步:首先,Hcy在胱硫醚β合酶及其輔酶VitB6的催化下轉化為胱硫醚;其次,在胱硫醚γ裂合酶及其輔酶VitB6的作用下生成半胱氨酸[10]。

2 高Hcy血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)

正常情況下,血漿Hcy水平為5～15μmol/L,當Hcy>15μmol/L時稱為HHcy[11]。HHcy發生的原因大致可分為5 類:酶問題、缺乏輔因子、蛋氨酸攝入過多、某些疾病和攝入某些藥物[12-13]。Hcy水平升高可導致細胞發生氧化應激、促進蛋白質聚集和功能紊亂、刺激細胞凋亡、誘發炎癥等,繼而會損害細胞、組織和器官,影響身體健康。現有研究發現,HHcy與多種老年性疾病如動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病等有關[14]。此外,HHcy還可能與骨折、殘疾、虛弱、步態緩慢、平衡能力差和身體功能差有關[7]。

3 Hcy與肌少癥及其相關指標的關系

3.1 Hcy與骨骼肌質量 骨骼肌含量是肌少癥診斷中重要的一部分,國內外對Hcy與骨骼肌質量的關系進行了研究。韓國一項面向18～95歲社區健康人群的橫斷面研究發現,HHcy與低骨骼肌質量(low skeletal muscle mass,LMM)存在顯著關聯,Hcy水平增加會相應地增加LMM的風險[15]。除了健康人群,在患病人群中也有相關研究。一項納入138例65歲及以上正在接受血液透析的病人的橫斷面研究發現,Hcy水平升高與老年血液透析病人肌肉質量降低有關[16]。另一項對423例外周動脈疾病病人的研究也發現,血漿Hcy水平與小腿肌肉面積呈顯著負相關[17]。總的來說,Hcy水平升高與骨骼肌質量下降存在關聯。

3.2 Hcy與肌肉力量 握力是評估肌肉力量的重要指標,也是診斷肌少癥的一部分,已有許多關于Hcy與握力關系的臨床研究。美國一項針對50歲及以上健康人群的研究發現,在女性中,Hcy與握力呈負相關,而在男性中未見相關性[7]。荷蘭的一項研究顯示,Hcy水平與握力呈負相關[18]。但也有研究顯示兩者之間無明顯相關性。英國一項納入845例85歲以上參與者的研究發現,無論是在橫斷面研究還是隨后的5年隨訪中,均未發現Hcy水平與握力之間的關聯[19]。綜合以上研究的結果,很難得出一致的結論,并且研究結果的差異可能與樣本量較小、選取的隊列之間有差異、對與握力相關的混雜因素的考慮有限等因素相關。

3.3 Hcy與軀體功能 既往研究表明,高Hcy與軀體功能下降相關,步速是評估軀體功能的重要指標。法國一項研究對3609例65～85歲老年人進行橫斷面研究,結果顯示Hcy水平與最大步行速度呈負相關[20]。瑞典一項對996例75歲老年女性步速與Hcy關系的研究結果表明,與其他3個四分位Hcy組相比,Hcy最高四分位組女性最大步行速度降低約11.1%[21]。美國也進行了類似研究,一項針對774 例50歲以上健康中老年人的研究發現,高Hcy與日常步行速度減慢有關[22]。綜上,多項研究結果顯示步行速度與Hcy呈負相關性,提示中老年人身體功能下降與Hcy水平升高相關。因此,HHcy可以被認為是活動能力下降的潛在可改變的危險因素[23]。

3.4 Hcy與肌少癥 國內一項對441例住院病人的臨床研究發現,Hcy水平升高與肌少癥之間呈正相關,且在女性中非常顯著[24]。另一項研究也發現,Hcy水平增加與握力和步速之間存在顯著的負相關(調整混雜因素后,關系仍存在),且進一步發現Hcy水平與肌少癥發生呈正相關[25]。然而,日本的一項臨床研究顯示,Hcy水平與肌少癥之間沒有顯著關聯[26]。眾所周知,Hcy水平受生活方式、腎功能損害、遺傳和藥物等多種因素的影響,因此,Hcy與肌少癥的關系尚需進一步研究證實。

4 Hcy可能導致肌少癥的相關機制

HHcy與骨骼肌質量之間的潛在相關機制有多種。首先,Hcy可能通過氧化應激過程損害骨骼肌。當機體處于HHcy時,內質網應激標志物水平明顯升高,脂質過氧化終產物丙二醛水平升高,超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活性降低,氧化與抗氧化失衡,骨骼肌萎縮;而用硫化氫鈉(sodium hydrogen sulfide,NaHS)等抗氧化物治療后,HHcy介導的骨骼肌損傷減輕[27-28]。一項動物實驗也發現,HHcy可通過p38 MAPK信號傳導增強氧化應激,導致骨骼肌衛星細胞增殖減少[29]。其次,也有人認為Hcy可能通過引起線粒體功能障礙導致肌少癥。因為骨骼肌線粒體功能下降與肌肉體積減小[30]等相關。一項動物研究發現,Hcy可降低線粒體功能,限制肌肉的收縮能力,進一步影響肌肉功能[31]。最后,Hcy對肌肉重塑具有影響。Hcy誘導多種炎癥相關因子,如基質金屬蛋白酶 9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)表達增加,而MMP-9是一種降解纖維細胞外基質內膠原的內蛋白酶,可引發組織結構重塑,導致骨骼肌纖維化[32]。另一項動物研究也發現,在HHcy期間,骨骼肌血管系統連接蛋白的表達會減少,導致肌肉抑制素表達增加[33],而肌肉抑制素是骨骼肌纖維化的重要調節因子[34],從而導致骨骼肌纖維化和萎縮。

Hcy與肌肉力量之間相關的潛在聯系機制是多種多樣的。例如,Hcy水平升高可能通過多種病理導致肌肉力量下降,炎癥是一個常見因素[7]。此外,Hcy水平升高可能通過神經毒性和動脈粥樣硬化導致肌肉萎縮和肌肉力量下降。最后,VitB12缺乏(HHcy的風險因素之一)可能導致彈性蛋白、膠原蛋白和蛋白聚糖的結構完整性被破壞,從而導致骨骼肌系統紊亂和肌肉力量下降[35]。

血漿Hcy水平升高與軀體功能下降之間的關聯可能是由于高Hcy水平對血管神經和骨骼系統造成影響,損害了活動能力和步態[36-37]。荷蘭的一項研究提出了不同的機制來解釋Hcy水平與身體表現之間的關系[23]。首先,Hcy水平升高會引起炎癥狀態和細胞因子反應增加,抑制肌肉組織損傷后的修復,從而促進肌肉蛋白水解。其次,高水平的Hcy可能導致認知功能受損或癡呆和骨折,從而導致身體機能下降。最后,Hcy水平的增加與白質高信號(white matter hyperintensities,WMHs)的增加有關,這與下肢功能有關。

5 小結

Hcy可以通過多種機制影響骨骼肌,對維持骨骼肌質量和功能起重要作用,并與肌少癥的發生密切相關。但Hcy與肌少癥之間的生物學機制還未完全闡明,需要進行更多的研究深入探索二者之間的關聯及確切機制。