口服緩控釋制劑藥劑學特點及臨床應用分析

陳雅慧

（惠州市皮膚病防治研究所，廣東 惠州 516001）

0 引言

隨著現代藥學的發展，一大批新型藥品出現在人們視野中，并成為提升臨床治療效果的關鍵。以口服緩控釋制劑為例，與普通藥物相比，此類藥物能解決人體用藥后的“峰谷現象”，維持相對穩定的血藥濃度，不僅有助于降低不良反應發生率，也有助于降低給藥次數，因此能保證患者對藥物治療的依從性。但不容忽視的是，現階段口服緩控釋制劑在臨床應用上依然存在一定的不足，其中以藥物的不合理使用最為常見，該問題的存在不僅會增加患者的醫療負擔，也會影響治療效果。因此為有效解決上述問題，相關人員應深入了解口服緩控釋制劑的藥劑學特點，主動完善藥物的臨床應用策略，這也是本文研究的主要目的。

1 口服緩控釋制劑

緩釋制劑是當前臨床上的新型藥物，是指藥品進入人體后能緩慢地釋放有益成分，因此能在人體內維持長期穩定的血藥濃度，有助于提升治療效果。作為現代藥學發展的產物，緩控釋制劑的臨床應用效果顯著，該藥物可在不受人體生理條件的限制下，在體內按照設定緩慢且勻速地釋放藥物類型。有學者研究指出，普通制劑由于藥物有效成分的釋放不固定，因此為保證滿意的臨床療效，則需要增加用藥頻次，與口服緩控釋制劑相比，普通藥物的用藥頻次更高，并且存在血藥濃度峰谷比偏大、半衰期短以及安全系數低等問題，患者用藥后出現不良反應的風險更高[1]。而相比之下，口服緩控釋制劑則具有以下優點：①具有平緩的釋藥速率，其血藥濃度峰谷比值偏低，尤其是治療窗窄的藥物，其安全性高，有助于提升臨床治療效果。②口服緩控釋制劑的釋放藥物有益成分的時間長久且穩定，可以降低單位時間內的用藥頻次，有助于提升患者對口服藥物治療的依從性。圖1 為緩釋制劑的血藥濃度與時間關系。③用藥總量少，口服緩控釋制劑的生物利用率更高，因此此類藥物發生耐藥性的風險偏低。

圖1 緩釋制劑的血藥濃度與時間關系

2 口服緩控釋制劑藥劑學

現代藥劑學研究發現，在藥物的選擇上，相關單位在設計口服緩控釋制劑間通常會選擇半衰期偏短的藥物，而近些年隨著藥物試劑種類的增加，口服緩控釋制劑在臨床上有了更多的選擇。與普通藥物制劑相比，口服緩控釋制劑的生物利用度超過80%，且藥物吸收部位集中在胃與小腸，因此為提升臨床治療效果，在設計用藥方案期間推薦采用2 次/d 的方式，叮囑患者分別在每日的早晚各用藥一次即可提升治療效果。同時輔料也是影響口服緩控釋制劑的重要組成部分，目前較為常見的輔料原材料為淀粉或者糖，這一問題限制了口服緩控釋制劑在糖尿病患者中的應用，但是隨著現代醫藥學的發展，無糖型輔料在口服緩控釋制劑制備中越來越常見，逐漸成為臨床上的新選擇[2]。除此之外，半合成以及天然的高分子材料同樣滿足口服緩控釋制劑的制備需求，因此要求相關人員能根據藥物制備工藝要求做出正確選擇。

3 口服緩控釋制劑的主要制備技術

當前臨床上常見的口服緩控釋制劑技術類型包括以下3 種。

3.1 定速釋放技術

定速釋放技術的核心，是指藥物能按照一定的速率在患者體內釋放藥物，一般經口用藥后的極短時間內即可釋放藥物的有效成分，且藥物的吸收速度與人體代謝率之間存在密切關系。從藥物先進性來看，該藥物可解決用藥后出現的血藥濃度波動問題，患者的血藥濃度波動小，因此患者依從性更高。目前定速釋放技術制備的藥物主要包括滲透泵片、小丸劑以及顆粒等，在上述藥物制備期間選擇具有更強滲透性的聚丙烯酸樹脂包衣，基本不會影響藥效。圖2 為滲透泵片的基本結構。

圖2 滲透泵片的基本結構

3.2 定位釋放技術

定位釋放技術主要利用藥物的化學、物理或者生理性質制備藥物。其中的生理學性質，是指藥物可以根據人體的胃腸道霉菌、pH 變化等在消化系統的指定位置釋放，使特定部位能吸收更多的藥物進而增強其臨床治療總有效率。現階段該藥物的主要技術類型分為兩種：①胃內滯留性系統。在制備此類藥物期間通常會選擇高黏性材料，該材料可促使藥物在胃內停留更長的時間，并且始終維持著相對恒定的釋藥速率，其中的代表是鹽酸雷尼替丁胃內漂浮片等。②小腸定位給藥系統。目前臨床上的部分藥物可能會嚴重刺激人體的胃功能，因此在藥物制備期間應避免藥物在胃內降解。因此為實現小腸定位給藥，則可以利用結腸的高pH 特性選擇適宜的包衣材料，真正實現定位給藥。

3.3 定時釋放技術

在口服緩控釋制劑制備期間，利用生物的時間調整特征釋放藥物也是提升質量效果的關鍵，目前在臨床上此類通常被用來治療特定時間所發生的疾病，即利用調節溶蝕速度的防爆閥，促使聚合藥物能在進入人體后的一定時間內釋放藥物，但具體的釋放藥物時間間隔還需要動物實驗等諸多內容確定[3]。目前此類藥物可以根據患者的血糖或者胰島素水平選擇釋放時機，針對疾病的周期性發作特征實現精準給藥，例如，在胃潰瘍或者高血壓等疾病治療中就可以采用此類治療方式。

4 口服緩控釋制劑的臨床應用

4.1 主要制劑類型

從口服緩控釋制劑的加工生產現狀來看，該藥物的主要臨床應用主要體現在以下方面。

（1）用于制作降高血壓藥物。長期以來，高血壓作為臨床上常見的慢性病已經得到社會的廣泛關注，一旦發病就需要長時間用藥治療，因此尋找一種科學有效的治療方式成為改善患者預后的關鍵。其中硝苯地平作為常見的降壓藥物，是很多患者控制血壓的手段，但是在傳統制備工藝中硝苯地平存在很多缺點，表現為半衰期短、藥物不良反應發生率高等，并且在臨床上經常發現硝苯地平引發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的報道，再加之患者服用硝苯地平的頻率較高，嚴峻的藥物安全性問題則極大限制了該藥物的推廣。而口服緩控釋制劑技術的出現則可有效解決硝苯地平的弊端，該制藥技術可以緩慢釋放藥物中的有益成分，進而達到預防不良反應的目的。

（2）用于抗菌的緩控釋劑。抗菌藥物在臨床上較為常見，而此類藥物的滅菌效果則與人體血藥濃度之間存在相關性。傳統制藥技術下人體血藥濃度波動較大，因此需要增加用藥量，該行為可能會造成嚴重的耐藥性，不利于提升治療效果[4]。而通過口服緩控釋制劑技術，則可維持相對穩定的血藥濃度，促使藥物中的有益成分與病原菌接觸，并在短時間內達到殺菌效果。

（3）應用于鎮痛緩控釋劑。藥物的鎮痛效果與血藥濃度之間存在密切關系，在當前臨床用藥中，鹽酸羥考酮控釋片、鹽酸曲馬多緩釋片等藥物的出現充分體現出緩控釋制劑的先進性，與傳統藥物相比，此類藥物不僅能保持相對穩定的血藥濃度，也使得鎮痛效果更趨于穩定，解決了傳統用藥方案中可能出現的血藥濃度驟升或者驟降問題，可改善藥物的成癮性。因此在鎮痛藥物制備期間采用緩控釋制劑技術則可以拓展藥物的臨床應用范圍，實現個體化給藥，并有效降低鎮痛藥物的總用量，解決成癮問題。

4.2 口服緩控釋制劑臨床應用中的常見問題

根據本文對緩控釋制劑藥物的臨床應用情況來看，口服緩控釋制劑在臨床上的應用越來越廣泛，所取得的治療效果顯著提升，但該藥物在使用上依然存在一定的問題，主要表現如下。

（1）計量分割不正確。由于緩控釋制劑具有特殊的生產與制作工藝，需要整粒吞服、不可分割，僅有少量特殊藥物才能沿表面刻痕對半掰開使用，并且在半片藥物使用前也要確保藥物的完整性。而根據醫院的本次調查結果發現，緩控釋制劑的計量分割不正確是較為常見的問題，例如非洛地平緩釋片應整片吞服，而掰開服用則會嚴重影響藥物的治療效果。根據該結果可以認為，在使用口服緩控釋制劑期間，掌握正確的用藥方法是提升治療效果的關鍵。

（2）給藥頻次過高。是指醫生在開具醫囑期間忽視了緩控釋制劑的特殊性，依然按照普通藥物的用量用法使用，而患者自身缺乏正確辨別用藥方式的能力，導致在藥物治療中出現高頻率使用口服緩控釋制劑的情況。而在實際上，緩控釋制劑在臨床治療中會緩慢非恒速地釋放藥物，兩者每日用藥次數與普通制劑相比應延長或者減少一次以上，目前緩控釋制劑每日的常見用藥劑量為1～2 次，過多用藥可能還會增加藥物不良反應，因此在未來臨床用藥中也要警惕緩控釋制劑的給藥頻次過高問題[5]。

（3）重復給藥。是指醫生開具的藥物醫囑中存在重復用藥的情況，如兩種或兩種以上作用機制相同的降壓藥聯合使用，或者是兩種非甾體類解熱鎮痛抗炎藥聯合使用。重復給藥問題不僅不利于提升患者的治療效果，也可能增加治療成本，因此不容忽視。

4.3 口服緩控釋制劑應用期間的注意事項

4.3.1 破壞劑型結構

目前臨床上口服緩控釋劑若采用掰裂、咀嚼等方法會導致原有的劑型結構發生改變，并造成藥品突釋。這是因為口服緩控釋劑得出單次給藥量顯著高于普通制劑，其最大給藥量可能是常規藥物的4 倍以上，若因為外力作用破壞而出現突釋問題，必然會造成藥物吸收過量等問題，導致患者血藥濃度明顯上升，并造成更嚴重的不良反應問題。以拜新同公司生產的硝苯地平控釋片為例，該藥物為滲透泵型，該藥物若采用咀嚼服用方法則會導致藥物包衣結構破壞，大量藥物有益成分被釋放。同時不容忽視的是，人體對硝苯地平的吸收性良好，因此一旦出現突釋則會導致血藥濃度快速升高，若不能及時處理則可能造成心律失常等嚴重不良反應。同類情況在鹽酸曲馬多緩釋片中同樣存在，該藥物中的主要成分是普通鹽酸曲馬多的兩倍以上，一旦藥物的結構破壞則會增加癲癇以及呼吸抑制問題，甚至臨床上也有致死報道。由此可見，在口服緩控釋劑臨床應用階段保證藥物外包衣完整成為提升治療效果的關鍵。

4.3.2 消化系統功能異常患者慎用口服緩控釋制劑

在消化系統功能正常情況下，人體每天的排便次數為1～3d/1 次，最多為3 次/d，此時人體的胃排空時間約為3h，小腸分節運動頻率達到10～11 次/min，而腸道蠕動推進速度最多為2.0cm/s，根據這一正常生理特征，藥物在腸道中的運轉時間約為8h。根據該標準制備的口服緩控釋劑在結腸部位被吸收，藥物釋放的有效時間約為24h，因此患者在較少的用藥頻率下也能保持穩定血藥濃度。但相比之下，伴有消化系統功能紊亂的患者會出現排便次數增加的問題，此類患者日排便量超過3 次，甚至急性腹瀉的每日排便量可能接近10 次，患者腸道蠕動頻率更快，此時若采用緩控釋劑則會導致藥物過早離開吸收點位而排出體外，影響了藥物的治療效果。

4.3.3 改變用藥規律

在臨床上使用口服緩控釋制劑期間也要注意避免出現不按時用藥或者漏服、隨意增加給藥頻率等問題，上述問題會影響人體血藥濃度穩態，不利于提升治療效果。這是因為緩控釋劑具有單片機量大、釋藥過程持久等特征，一旦患者的用藥頻率被打破，對患者身體的影響明顯大于普通制劑，主要表現如下：①在藥物漏服的情況下應嚴格按照說明書追加，其常見的追加用藥方案：在無特殊說明的情況下按漏服時間是否達到給藥間隔時間一半判斷，當小于給藥間隔時間一半時可適當追加；當大于間隔時間一半時切勿追加。②嚴格控制每日的用藥時間，避免出現較大的時間間隔，例如酒石酸特羅定緩釋片的理想用藥時間為每日20:00，若第二日患者提前用藥則會導致藥物體內蓄積，進而增加不良反應發生率；而藥物的推遲使用則會引發空檔期問題，不利于提升治療效果。因此患者在日常治療階段，應密切關注藥物的使用頻率處與用藥時間，避免過早用藥，也要警惕用藥空檔期偏大的問題。

5 結語

口服緩控釋制劑具有特殊的藥劑學特點，因此為保證滿意的臨床療效，需要醫師能從口服緩控釋制劑的藥理學、藥代學等方面入手，在不斷加深自身對相關藥物認識的基礎上，合理制定治療方案，使口服緩控釋制劑類藥物能成為保證患者健康的關鍵。除此之外，針對當前臨床用藥中存在的計量分割不正確、重復給藥等問題，也需要進一步完善用藥策略，使更多患者在臨床治療中受益。