二陳湯合三子養親湯治療慢性支氣管炎的系統評價與meta 分析

黃秋紅，李佳栩，蔡家偉，周佳麒，王光耀，2，許光蘭，2

（1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023）

慢性支氣管炎（chronic bronchitis， CB）是發作于氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥性疾病，流行病學上常被定義為持續2 年或以上且每年至少有3 個月以上出現咳嗽咳痰。該病的臨床表現主要為咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，是呼吸系統常見的疾病之一［1，2］。 CB 發病率高，發病人群以中老年男性吸煙者為主。有研究指出，CB 在我國的發病率高達3.8%，其中50 歲以上老年群體的發病率高達15%以上［3］。目前臨床上多采用單純西醫治療，以抗感染、止咳、化痰等對癥治療為主，長期抗感染不僅產生耐藥性，且治療效果欠佳，易反復發作，單純西藥治療的整體療效并不理想［4-8］。

大量研究證實了中醫藥治療CB 具有療效顯著且安全性高等優勢［9-14］。其中，二陳湯、三子養親湯是治療呼吸系統疾病的常用經典方劑，二陳湯合三子養親湯廣泛應用于慢性呼吸道疾病，如肺炎、CB、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、哮喘-慢阻肺重疊綜合征等［15］。筆者暫未發現二陳湯合三子養親湯治療CB的循證醫學證據。故本文對此進行研究，以二陳湯合三子養親湯治療CB 的系統評價和Meta 分析，旨在為臨床診治提供循證醫學參考，填補這一空白。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wangfang Data）、維 普（VIP）、中 國 生 物 醫 學 文 獻 數 據 庫（CBM）、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase 數據庫，收集二陳湯合三子養親湯聯合西醫常規治療CB 的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），檢索時間時限從各數據庫建庫至2023 年3 月31 日，語種限定為中、英文。同時，對納入文獻的參考文獻進行溯源，并檢索臨床注冊試驗和灰色文獻，避免遺漏。檢索采用主題詞結合自由詞的方式進行，并根據不同數據庫進行適當調整。中文檢索詞包括二陳湯合三子養親湯、二三湯、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、慢支、臨床、隨機等，英文檢索詞包括sanziyangqintang、sanziyangqin decoction 、erchentang、erchendecoction、Chronic bronchitis、Exacerbation of chronic bronchitis、CB、AECB、randomized controlled trials、RCT 等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 二陳湯合三子養親湯治療慢性支氣管炎的臨床RCT，語種限定為中英文。

1.2.2 研究對象 明確診斷慢性支氣管炎的患者，年齡、性別、種族、國籍不限。

1.2.3 干預措施 治療組為二陳湯合三子養親湯聯合西醫常規治療，對照組則為西醫常規治療。

1.2.4 結局指標 療效指標：總有效率、中醫證候積分、癥狀和體征改善時間、炎性因子［包括：白細胞（WBC）、C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肺功能（包括：FEV1（第1 秒用力呼氣容積）、FEV1/FVC（1 秒率）、PEF（峰值呼氣流速）］；安全性指標：不良反應發生率。

1.3 排除標準

（1）不符合上述納入標準的文獻；（2）重復發表的文獻；（3）無法獲得全文且數據存在缺失的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

1.4.1 文獻篩選 由2 名研究員根據檢索策略分別在8 個數據庫中獨立檢索文獻，并將文獻導入End-Note X9 軟件中，第1 步刪除納入重復的文獻；第2步，閱讀剩余文獻的題目與摘要，若題目、摘要不符合，則排除文獻；第3 步，通篇閱讀剩余的文獻，根據納入和排除標準判斷是否納入本研究。對最終的篩選結果進行交叉核對，如有異議，則與第三方討論解決。

1.4.2 資料提取 由2 名研究員按照預先制定的Excel 提取表對納入的文獻進行獨立資料提取，內容包括：第一作者、發表時間、納入樣本量、干預措施和對照措施、病程、結局指標以及偏倚風險評價等。若發現納入文獻資料不全，可通過郵件聯系作者獲取原始資料。若最終原始資料無法獲取，則剔除該篇文獻。對最終的提取結果進行交叉核對，如有異議，則與第三方討論解決。

1.5 文獻質量評價

由2 名研究人員采用Cochrane 偏倚風險評估工具對納入研究進行獨立評價，評價內容包括：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者施盲；（4）對結局評估者實施盲法；（5）結果數據的完整性；（6）選擇性報告研究結果；（7）其他偏倚來源。且對上述條目做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）以及“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不明確）的評價［16］。

1.6 統計學處理

運用Cochrane 官網推薦的Revman5.4 軟件對所納入文獻的數據進行Meta 分析。二分類變量數據采用比值比（odd ratio，OR）、連續性變量數據采用加權均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standard mean difference，SMD）進行統計分析并繪制森林圖，納入的結局指標均用（95% confidence interval，95%CI）表 示。異 質 性 檢 驗 采 用χ2檢 驗 分析，當檢驗結果為I2＜50%，P≥0.1 時，認為納入研究間同質性較好，則選擇固定效應模型；當檢驗結果為I2≥50%，P＜0.1 認為納入研究之間異質性比較大，此時選擇隨機效應模型，當異質性較大時，對納入文獻≥10 篇文獻的結局指標進行敏感性分析或亞組分析，通過逐一剔除納入研究并分析的方法，探討異質性來源。使用該軟件對納入文獻量≥10 篇的結局指標繪制漏斗圖，分析其是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究初步檢索得相關文獻78 篇。經過Endnote X9 軟件查重功能，剔除重復文獻35 篇后，得到43 篇；通過閱讀標題、摘要后，剔除不符合納入標準的文獻26 篇，得到17 篇；最后通讀全文后刪除4 篇文獻，得到13 篇。因此，最終納入符合條件的文獻13 篇［17-29］文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

本 研究納入13 篇［17-29］RCT 文獻，共涉及了978例患者，其中治療組490 例，對照組488 例。對照組均為西醫常規治療，治療組在對照組的基礎上加二陳湯合三子養親湯干預。納入所有文獻的治療療程為7～14 d。具體見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入研究的偏倚風險評估

對納入文獻采用Cochrane 偏倚風險評估工具進行質量評價。（1）隨機分配方法：有4 篇［19，21，27，29］文獻采用隨機數表法分組，評為低偏倚風險；1 篇［17］文獻未提及具體分組方法，評為偏倚風險不清楚；1篇［23］文獻采用隨機編號后按奇偶數分組的方法，評為高偏倚風險；1 篇［26］文獻根據治療方案進行相應分組，評為高偏倚風險；其余文獻均提及“隨機”字樣，但未進一步明確說明隨機分組方法，均評為偏倚風險不清楚。（2）分配方案隱藏及盲法：13 篇文獻均為報告分配隱藏、盲法情況，由于黎玨［26］根據治療方案不同進行相應的分組，可認為該研究的研究人員、結局指標評價人員知道干預措施分配情況，從而導致結果出現了實施偏倚，故分配隱藏、盲法風險列為高偏倚風險，余文獻偏倚風險被評為不清楚。（3）結果數據的完整性：納入的全部文獻均為報告有樣本脫落的情況，結果數據完整性較好。（4）選擇性報告研究結果及其他偏倚來源：全部文獻均未提及是否存在選擇性報告偏倚、其他來源偏倚，故均評為偏倚風險不詳。見圖2、3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果比例圖Fig 2 Proportion of bias risk assessment results included in the study

圖3 納入研究的偏倚風險評價匯總圖Fig 3 Summary of bias risk assessment for inclusion in the study

2.4 結局指標的Meta 分析

2.4.1 總有效率 共有11 篇［17-23，25-28］文獻報道了臨床治療總有效率，共納入834 例患者，其中，治療組418 例，對照組416 例。異質性檢驗結果顯示P＝0.99，I2＝0，同質性好，故選用固定效應模型進行meta 分析。結果顯示，二陳湯合三子養親湯聯合西醫常規療法治療慢性支氣管炎在總有效率方面較單純西醫常規療法具有顯著優勢（OR＝3.71，95%CI（2.39，5.75），P＜0.000 01），差異具有統計學意義。見圖4。

圖4 總有效率森林圖Fig 4 Forest map of total effective efficiency

2.4.2 中醫癥候積分 2 篇［25，29］文獻納入了中醫證候積分評估療效，上述2 項研究均報道了咳嗽積分情況，共涉及了140 例患者（治療組＝對照組＝70例）。經異質性檢驗提示兩研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2＝99%）采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組咳嗽積分比較差異無統計學意義［MD＝-0.24，95%CI（-1.98，1.49），P＝0.78］。見圖5。

圖5 中醫證候（咳嗽）積分森林圖Fig 5 Traditional Chinese medicine syndrome （Cough） integral forest map

2.4.3 癥狀、體征改善時間 4 篇［19，22，23，28］文獻報道了發熱停止時間，共涉及358 例患者，其中治療組、對照組各179 例。對數據進行異質性檢驗后，提示P＜0.000 01，I2＝94%，異質性較高，采用隨機效應模型。Meta 分析結果提示，兩組發熱停止時間差異無 統 計 學 意 義［MD＝- 0.82，95%CI（- 1.79，0.15），P＝0.10］。見圖6。

圖6 發熱停止時間森林圖Fig 6 Forest map of heating stop time

6 篇［19，22，23，26-28］文 獻 報 道 了 咳 嗽 停 止 時 間，共 涉及478 例患者（治療組＝對照組＝239 例）。根據異質性檢驗結果（P＝0.05，I2＝55%）得知異質性較大，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果為治療組在止咳方面明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD＝-4.73，95%CI（-5.63，-3.83），P＜0.000 01］。見圖7。

圖7 咳嗽停止時間森林圖Fig 7 Forest map of cough cessation time

6 篇［19，22，23，26-28］文 獻 報 告 了 喘 息 停 止 時 間，共 涉及了478 例患者（治療組＝對照組＝239 例）。根據異質性檢驗結果（P＝0.58，I2＝0%）得知同質性好，故采用固定效應模型。Meta 分析結果為治療組在平喘方面明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD＝-3.78，95%CI（-4.30，-3.27），P＜0.000 01］。見圖8。6 篇［19，22，23，26-28］文 獻 報 告 了 肺 部 啰 音 消 失 時 間，共涉及478 例患者（治療組＝對照組＝239 例）。根據異質性檢驗結果（P＝0.70，I2＝0%）得知同質性好，故采用固定效應模型。Meta 分析結果為治療組患者的肺部啰音較對照組患者的消失時間較短，差異有統計學意義［MD＝-4.15，95%CI（-4.82，-3.73），P＜0.000 01］。見圖9。

圖8 喘息停止時間森林圖Fig 8 Forest map of wheezing stop time

圖9 肺部啰音消失時間森林圖Fig 9 Forest map of the disappearance time of lung rales

2.4.4 肺 功 能 3 篇［21，28，29］文 獻 報 道 了FEV1，共 涉及了276 例患者（治療組＝對照組＝138 例）。根據異質性檢驗結果（P＝0.25，I2＝28%）得知同質性好，故采用固定效應模型。Meta 分析結果為治療組改善FEV1方面明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD＝0.33，95%CI（0.25，0.40），P＜0.000 01］。見圖10。

圖10 FEV1森林圖Fig 10 FEV1 forest map

2 篇［21，28］文獻報道了PEF，共涉及了196 例患者（治療組＝對照組＝98 例）。根據異質性檢驗結果（P＜0.000 01，I2＝98%）得知異質性較高，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果為兩組在改善PEF 方面，差異無統計學意義［MD＝4.81，95%CI（-1.43，11.04），P＝0.13］。見圖11。

圖11 PEF 森林圖Fig 11 PEF forest map

2 篇［21，29］文獻報道了FEV1/FVC，共涉及了150例患者（治療組＝對照組＝75 例）。根據異質性檢驗結果（P＜0.000 01，I2＝98%）得知異質性較高，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果為治療組在改善FEV1/FCV 方面明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD＝16.21，95%CI（1.48，30.94），P＝0.03］。見圖12。

圖12 FEV1/FCV 森林圖Fig 12 FEV1/FCV forest map

2.4.5 炎 性 因 子 3 篇［24，27，28］文 獻 報 道 了WBC，共涉及了250 例患者（治療組＝對照組＝125 例）。根據異質性檢驗結果（P＝1.00，I2＝0%）得知同質性好，故采用固定效應模型。Meta 分析結果為治療組在降低WBC 方面明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD＝-3.02，95%CI（-3.55，-2.50），P＜0.000 01］。見圖13。

圖13 WBC 森林圖Fig 13 WBC forest map

3 篇［24，27，28］文獻報道了CRP，共涉及了250 例患者（治療組＝對照組＝125 例）。根據異質性檢驗結果（P＝0.001，I2＝85%）得知異質性較高，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果為治療組在降低CRP方面明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD＝-15.79，95%CI（-20.53，-11.04），P＜0.000 01］。見圖14。

圖14 CRP 森林圖Fig 14 CRP forest map

2 篇［24，28］文獻報道了TNF-α，共涉及了190 例患者（治療組＝對照組＝95 例）。根據異質性檢驗結果（P＝0.90，I2＝0%）得知同質性好，故采用固定效應模型。Meta 分析結果為治療組在降低TNF-α 方面明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD＝-8.96，95%CI（-13.45，-4.46），P＜0.000 01］。見圖15。

圖15 TNF-α 森林圖Fig 15 TNF-α forest map

2.5 不良反應

只有1 篇［29］文獻報道了不良反應。主要的不良反應為消化不良、疲乏、口渴內熱、頭暈、惡心嘔吐。余文獻均為報道不良反應情況。

2.6 發表偏倚

運 用Review manager 5.3 軟 件 繪 制 漏 斗 圖，據Cochrane 手冊要求，對納入10 項及以上研究的結局指 標 進 行 發 表 偏 倚 分 析，本 研 究 中 有10 篇［17-23，25-28］文獻報告了總臨床率，滿足了該要求，遂繪制該結局指標漏斗圖（圖16）并分析。從圖16 可知，各研究散點均分布在漏斗圖內，但呈不對稱分布，提示存在發表偏倚可能性大，導致發表偏倚的原因不排除與納入文獻的方法學質量較低、樣本量小、具體方劑組成、藥物劑量不同有關。

圖16 總有效率的發表偏倚漏斗圖Fig 16 Publication bias funnel chart of total effective rate

3 討論

現階段CB 的發病機制尚未明確，且CB 具有病程漫長、遷延不愈、易反復發作的特點，不僅治療周期長，而且治療效果也一般。CB 常由急性支氣管炎遷延不愈發展而來［30］。以上往往是CB 治療的難點。有研究表明，CB 常給患者的情緒造成負面影響，并且會危害患者身體健康，降低患者的睡眠質量和生活質量［31，32］。如若治療不積極，或治療不當，CB 可發展為肺大皰、肺氣腫、肺不張、慢性阻塞性肺疾病，甚至引發心力衰竭等危害生命的并發癥［33，34］。

在中醫學中，根據CB 的臨床癥狀可歸屬于“咳嗽”、“痰飲”、“喘證”等范疇。臨床上，醫者根據病情發展階段，常將CB 分為三期，分別為急性發作期、慢性遷延期、臨床緩解期。王成祥［35］認為慢性支氣管炎發病多以虛實夾雜，病機與痰、飲、虛密不可分，治療上首辨分期，次辨寒熱，再辨咳音、痰液性質。王老認為急性發作期多因外邪、痰濕、痰熱所致，治以清肺化痰，祛邪利肺；慢性遷延期多因正虛邪戀，治療上應當標本兼治，可清上補下、驅外邪逐里飲、寒熱平調；緩解期因患者久病，起初肺虛，久病不愈累及脾腎二臟，最終導致肺脾腎俱虛，治療上因扶正固本以補肺、健脾、溫腎納氣為主。茆俊卿［36］常用補母法治療緩解期CB，認為本病緩解期病機主要是肺脾氣虛，病責肺脾腎，治療應三臟共調。鄧紫娟等［37］在整理、總結國醫大師劉祖貽教授臨床診治慢性支氣管炎的經驗中，發現劉老在治療CB 急性加重期和緩解期有獨到見解。劉老認為在急性期，治療應當從“痰濁”入手，該階段病位在肺、脾、腎，病因以“痰熱”居多，治療當以宣肺清熱、止咳化痰兼益氣為法；在緩解期的病機主要以肺脾氣虛、肺腎氣虛為主，治療上應補腎健脾、化痰止咳，但不能忽視補養脾胃，其認為在本階段不論肺脾氣虛還是肺腎氣虛，均可見脾虛之象，故補養脾胃應貫穿緩解期。金朝暉［38］治療CB 擅用培土生金法，她認為CB 主要表現為咳嗽咳痰，咳嗽多與氣相關，而咳痰逃不過水濕津液運化失調，病位多在肺脾兩臟，治療上從脾治肺予以培土生金法，或脾肺雙補法可以有效減輕患者急性發作頻率及癥候分度，改善患者的生存質量，使得臨床獲益明顯。申春悌［39］治療CB 癥狀兼見喉癢欲咳，咽癢難忍者，常聯用荊芥、蟬蛻取二者疏風止癢，解痙止咳之義。各名老中醫在治療CB 上可謂“百花齊放，百鳥爭鳴”，白云蘋等［40］通過挖掘各名老中醫治療CB 的規律，發現二陳湯、三子養親湯常用于治療CB 痰濁阻肺證，當肺氣虛兼見痰濕時，也有名家使用二方。二陳湯出自于《太平惠民和劑局方》卷四，是治療濕痰證最基礎的方劑之一，具有燥濕化痰，理氣和中的功效。三子養親湯最早出自于《韓氏醫通》，由紫蘇子、白芥子、萊菔子3 味藥組成，具有溫肺化痰、降氣消食的功效。李素云等［41］通過動物實驗證明二陳湯合三子養親湯可以有效治療細菌性肺炎方面。有研究［35，36］表明，二陳湯、三子養親湯聯合應用有抑菌［29］、抗炎、祛痰等作用。葉莎［42］認為二陳湯合三子養親湯能有效抑制氣道黏液高分泌的發生。

本研究通過全面檢索二陳湯合三子養親湯治療CB 的相關文獻，最終符合納入和排除標準的文獻共有13 篇［17-29］。Meta 分析結果顯示，與西醫常規治療相比，二陳湯合三子養親湯干預后，治療組的臨床總有效率高于西醫常規治療組，且能有效縮短癥狀、體征消失時間，改善患者的肺功能，降低患者炎癥因子水平。

本研究存在的局限性和不足之處：（1）納入的文獻數量較少，且均為中文文獻，研究區域受限，存在一定程度的選擇偏倚。（2）原始文獻方法學質量相對較低，均為描述是否采用分配隱藏及盲法，其中，有一篇文獻根據治療方案進行分組，可認為研究人員及結局指標評價人員知曉分組情況，進而容易造成研究出現實施偏倚。（3）原始文獻結局指標研究較少，且各研究測量結局指標的儀器及標準不盡相同，可能會降低meta 分析結果的可靠性并造成測量偏倚。（4）原始文獻納入樣本量少，觀察時間短、未進行隨訪，可能會對研究結果的可信度造成一定影響，且會對研究結果造成一定偏倚性。（5）本研究納入原始文獻的中藥組方、用藥劑量存在個體差異、患者的病程以及療程的不同可能對結局指標造成不同程度的影響。（6）本研究所納入的文獻大多數未報道不良反應情況，安全性評價依據不足，有待進一步驗證。

結合本研究的不足，循證醫學證據質量相對較低，期待在今后的臨床研究中，能有更多高質量、大樣本、多中心、多結局指標的RCT 提供更多可靠證據，進而更有效的評估二陳湯合三子養親湯治療CB 的臨床療效，指導臨床用藥。

作者貢獻度說明：

黃秋紅：文章選題及設計，數據分析及文章撰寫；黃秋紅、李佳栩：文獻篩選；黃秋紅、蔡家偉、周佳麒：數據提取、數據校對；許光蘭、王光耀：文章審閱與校正。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。