CMR參數(shù)及相關紋理分析預測肥厚型心肌病患者主要心臟不良事件研究進展

鄭月,馬運婷,沙立輝,趙曉瑩,趙新湘

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種常染色體顯性遺傳心肌病,是35歲以下成人心臟猝死(sudden cardiac death,SCD)最常見的原因[1]。據2021年《Lancet》發(fā)布的HCM臨床管理指南,全球人口中,HCM發(fā)病率約為0.2%～0.5%[2]。在我國,經年齡、性別校正后的患病率為萬分之八,估計我國成人HCM患者超過100萬[1]。HCM的特點為左室壁厚度增加,不能用異常負荷解釋(如高血壓或主動脈瓣狹窄)[2]。HCM常累及室間隔,表現(xiàn)為室壁非對稱性增厚,心腔縮小,其病理特征為心肌細胞肥大和間質纖維化。HCM患者輕者可無任何癥狀,重者可出現(xiàn)勞力性呼吸困難、暈厥、心力衰竭甚至SCD。目前已出現(xiàn)多種方式治療HCM,如藥物治療(常用為β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑)、介入手術(經皮室間隔消融術)、外科手術(室間隔心肌切除術)以及植入式心率轉復除顫器 (implantable cardioverter defibrillator,ICD)植入治療,但上述方式無一能徹底治愈HCM。HCM患者遠期預后仍不理想,其根本原因是主要心臟不良事件(major adverse cardiac events,MACE)的高發(fā)生率及缺乏準確的指標對MACE的發(fā)生風險進行評估。本文就目前國內外有關心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)參數(shù)及相關紋理分析預測MACE發(fā)生風險的研究進行綜述,旨在對HCM的危險分層提供一定的建議和參考,從而及時干預并改善預后。

HCM經典SCD危險分層指南

MACE主要包括:SCD、植入ICD、惡性心律失常、栓塞性卒中、植入心臟起搏器、心衰、心臟移植等。SCD是HCM患者最嚴重的后果,而植入ICD是目前減少SCD風險最有效的措施。因此,臨床上需要評估SCD的發(fā)生風險,進一步評估、指導ICD的應用。目前,對HCM患者SCD危險分層指南有2014年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)提出的5年HCM Risk-SCD風險模型和2020年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(American College of Cardiology/American Heart Association,ACC/AHA)提出的7種SCD臨床危險因素[3-4]。兩者共同納入的主要危險因素包括:SCD家族史、最大室壁厚度≥30 mm、非持續(xù)性室性心動過速、不明原因的暈厥。此外, ESC指南將年齡、左房內徑、左室流出道梗阻、運動血壓反應納入SCD風險評估,而 ACC/AHA指南將左室收縮功能障礙、左室心尖室壁瘤、(延遲釓強化質量/左室質量)%>15%納入風險評估。由于兩種指南評估的主要危險因素不全相同,會導致同一患者SCD風險等級存在差異。且最近的一項包含784例HCM的大樣本研究表明[5],ESC提出的5年HCM Risk-SCD風險模型敏感性較低,而ACC/AHA提出的SCD風險分層的7種臨床因素的特異性較低。因此,現(xiàn)有的SCD風險分層指南不能很好的預測遠期發(fā)生MACE的概率,臨床醫(yī)生制定正確的治療策略仍具有極大的挑戰(zhàn)性。

CMR獲得的心臟結構、組織特征參數(shù)與MACE

1．常規(guī)電影序列

既往研究發(fā)現(xiàn),左房內徑[6]、最大室壁厚度[7]和左室心尖室壁瘤[8]已確定為HCM患者預后不良的的危險因素,并已納入SCD危險分層[3-4]。近年來,有關右房室、二尖瓣環(huán)平面收縮偏移(mitral annular plane systolic excursions,MAPSE)、三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移(tricuspid annular plane systolic excursions,TAPSE)與HCM預后的研究取得一定的成果。Doesch等[9]將HCM患者分為房顫組(包括最初診斷時出現(xiàn)房顫和隨訪期間出現(xiàn)房顫)和竇性心率組,與健康對照組相比,竇性心率組MAPSE減少,而房顫組則TAPSE減少和右心房擴張。受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析顯示,TAPSE、右心房直徑和MAPSE對存在房顫風險的患者有良好的預測能力,提示可作為HCM患者發(fā)生房顫風險的標志物。Dong等[10]研究發(fā)現(xiàn),與無嚴重右心室肥厚的HCM患者相比,合并嚴重右心室肥厚的患者有更嚴重的臨床癥狀和更高的紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA) 心功能分級,并且有更差的臨床隨訪結果。Zhang等[11]對893例HCM進行隨訪研究,并將存在右心室肥厚、梗阻或延遲強化之一定為右心室受累,發(fā)現(xiàn)右心室受累是HCM患者心血管死亡、全因死亡、心衰相關死亡的獨立危險因素。

2．釓延遲強化

心肌纖維化是HCM的病理特征之一,也是發(fā)生心律失常甚至SCD的重要病理基礎。根據不同病因及病理特征改變,心肌纖維化分為替代性纖維化、反應性纖維化和浸潤性纖維化。HCM是替代性纖維化的常見疾病之一,其原因可能與小血管缺血導致心肌細胞死亡并最終以間質纖維增生修復有關,也有研究提到可能與細胞外基質蛋白的過度沉積有關[12]。心臟磁共振延遲釓強化(cardiac magnetic resonance late gadolinium enhancement,CMR-LGE)是檢測心肌纖維化的有效手段。HCM患者中LGE的平均報告率為65%,但可能存在于高達86%的患者中[13]。研究證實,CMR-LGE檢測的心肌纖維化是HCM患者不良預后的獨立預測因子。Doesch等[14]利用5年HCM Risk-SCD模型對149例患者進行風險評估發(fā)現(xiàn),LGE%≥20%的患者有很高的MACE發(fā)生率,而LGE%<20%的患者,盡管SCD風險評分≥6%(高危),但MACE發(fā)生率很低。不同類型的心肌病存在一定的LGE分布特征,HCM患者心肌強化區(qū)域常位于肥厚節(jié)段的心肌中層,以室間隔和右室插入點多見,表現(xiàn)為點狀、片狀或團狀強化?；诖?Li等[15]對HCM患者LGE強化位置和預后關系進行研究,發(fā)現(xiàn)LGE位于室間隔外的患者的全因死亡率、心血管死亡率、心臟移植和SCD顯著高于LGE位于室間隔的患者,多因素Cox回歸分析顯示,LGE位于室間隔外是預后不良的獨立預測指標。以上研究顯示,LGE的存在、程度及分布位置是獨立于常規(guī)危險因素的重要預測指標,可為HCM患者MACE風險評估提供一定的增量價值。

3．心肌應變

CMR特征追蹤(cardiovascular magnetic resonance feature tracking,CMR-FT) 技術基于常規(guī)電影序列,可以自動追蹤心動周期中心內膜及心外膜上體素的相對運動與位移,評價心肌在張力作用下的形變能力。與左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)相比,CMR-FT可以評價局部心肌的運動及舒張早期功能的變化,對于射血分數(shù)保留的HCM患者心功能的評價亦具有明顯的優(yōu)勢。通過CMR-FT反應的心肌應變和HCM患者預后有一定的關系。Negri等[16]研究發(fā)現(xiàn),在所有的應變參數(shù)中,整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)是HCM患者終點事件的獨立預測因子,將GLS添加到其常規(guī)包含臨床、影像危險因子的預測模型中,其C-統(tǒng)計量從0.48升至0.65。與GLS相關的峰值舒張期應變率(peak diastolic strain rate,PDSR)也是預測HCM患者不良結局的一種新的、易于獲得的標志物,有利于風險分層[17]。另一項研究顯示,整體徑向收縮期應變率值<1.4/s和整體徑向舒張期應變率值≥1.38/s與隨訪時的臨床事件獨立相關[18]。心肌纖維化是引起心肌運動異常的重要原因之一,且CMR-FT檢測心肌運動功能的改變非常敏感,因此具有間接反應纖維化的價值。有研究者將HCM隨機分為訓練組和驗證組,發(fā)現(xiàn)CMR-FT衍生的節(jié)段周向應變(segmental circumferential strain,SCS)可將兩組中有無LGE鑒別出來,原因可能是HCM心肌纖維化通常位于心肌中層,而周向應變主要由心肌中部的心肌周纖維產生[19]。另一項研究顯示,室間隔的GLS和梗阻型HCM組織學上的心肌纖維化及室性心律失常獨立相關[20]。因此,不管是心肌運動還是心肌纖維化,CMR-FT都能很準確地監(jiān)測HCM患者的疾病進展,為預后評價提供參考。

4．T1-mapping、ECV

HCM患者中局灶和彌漫性心肌纖維化常共同存在。LGE對局灶性纖維化敏感,在彌漫性心肌纖維化中,由于缺乏對比,其診斷效能不佳。縱向弛豫時間定量(T1-mapping)技術無需以正常心肌作為對比,可測得一定場強下的心肌T1值,反映彌漫纖維化過程中的不良心肌組織重構。按照是否注入對比劑可測得初始T1(Native T1)值和增強后T1(Enhanced T1)值,但Enhanced T1值易受多種因素(如給藥劑量、延遲強化時間等)影響,其穩(wěn)定性和可重復性遜色于Native T1值,因此臨床診斷工作時多使用Native T1值[21]。測得Native T1值和Enhanced T1值后結合紅細胞壓積,可計算得到細胞外容積(extracellular volume,ECV)。HCM患者中,Native T1值和ECV值較正常人升高,值越大,提示心肌纖維化越重,且Native T1值和ECV值檢測的纖維化與組織學上的纖維化有良好的對應關系[22-24]。此外,Native T1值和ECV值還與心肌肥厚相關,并可將HCM與常見的引起左室心肌肥厚的疾病鑒別開,如心肌淀粉樣變性、高血壓心臟病等。近年來,Native T1值和ECV值也越來越多地用于預后評價。有研究者發(fā)現(xiàn),整體Native T1值與MACE獨立相關,T1-mapping作為一種新的SCD風險分層生物標志物,有潛力成為當前SCD風險評估指南的補充[25]。Li等[26]研究顯示,ECV是評價HCM不良預后的強有力指標,且ECV每增加3%,主要終點發(fā)生的風險將增加1.374倍。另一項研究顯示,當平均ECV值>27%時,HCM患者發(fā)生室性心律失常的風險增加2倍,從而更易發(fā)生猝死[27]。Native T1值升高與心肌收縮功能受損有密切關系,而ECV與舒張功能障礙相關,提示可通過監(jiān)測兩者值的改變?yōu)樾墓δ茉u價提供信息[22,27]。

5．T2-mapping、T2*-mapping和T2 BOLD

心肌水腫是HCM早期的病理特征,T2WI序列上信號強度可以反映由于微循環(huán)功能障礙導致的心肌水腫改變[28]。高T2信號與標志心肌損傷的高敏心肌肌鈣蛋白T(hs-cTnT)相關,提示在影像上高T2信號可作為心肌損傷的標志物[29]。一項多中心研究顯示,伴有高T2信號的HCM患者SCD風險分層更有可能位于中高危,且SCD預計發(fā)生率比無高T2信號的患者高1.5倍,但高T2信號相關的混雜因素較多,其單獨預測能力較低[30]。T2-mapping能定量測得不同心肌節(jié)段的T2值,可以更準確、更直觀地反映心肌和間質水含量的變化。T2值越大,心肌細胞水腫越嚴重。T2-mapping可在心臟形態(tài)和功能改變之前,定量發(fā)現(xiàn)異常的心肌組織重構,有利于HCM的早期診斷[28]。但有關T2值大小與預后的研究,尚未見文獻報道,其原因也可能是相關混雜因素較多,研究設計存在一定難度。

T2*-mapping是另一項表征心肌組織特征的技術,反映組織本身及主磁場不均勻導致的橫向磁化強度矢量的衰減,稱為T2*弛豫時間或T2*值。HCM患者由于微循環(huán)障礙,氧合血紅蛋白減少,脫氧血紅蛋白增加,脫氧血紅蛋白具有順磁性,從而降低T2*值。T2*降低可提示心肌缺血和心肌纖維化,并與心律失常具有一定的相關性[31-32]。新近出現(xiàn)的T2*血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)MRI技術,可用于心肌的氧合評價,該值降低提示灌注不足,并與纖維化形成相關,不利于HCM患者預后[13,33]。

基于CMR圖像獲得的紋理特征與MACE

心臟正常的收縮及舒張功能依賴于心肌細胞的數(shù)量、形態(tài)及排列順序。HCM患者心肌細胞肥大、畸形,心肌纖維排列紊亂,從而顯示出一定的異質性。CMR作為常見的一種生物醫(yī)學成像方式,包含了反應疾病特定過程和狀態(tài)的信息,但傳統(tǒng)的圖像分析方式無法識別、量化。近年來,基于MR圖像的紋理特征分析已成為研究熱點,在腫瘤領域的應用價值已經得到驗證。紋理分析可以通過一定的算法從圖像中提取信息,呈現(xiàn)為定量的放射學特征,反映人眼無法識別的微小改變,從而提高診斷效能和預測價值。

1．基于電影序列的紋理特征分析

常規(guī)電影序列提供心臟形態(tài)學和功能學特征。紋理分析可將常規(guī)的電影圖像轉換為高維數(shù)據,客觀、定量地描述組織水平上的心肌形態(tài)學特征?；陔娪靶蛄械挠跋窠M學特征差異有助于區(qū)分HCM患者LGE(+)和LGE(-)的心肌,識別無纖維化的患者,減少不必要的釓給藥[34]。關于電影序列獲取的紋理特征與HCM預后的研究,尚無文獻報道。

2．基于LGE的紋理特征分析

傳統(tǒng)的LGE通常以量和分布來診斷和預測疾病,紋理分析可提供纖維化的空間異質性信息。Wang等[35]從LGE圖像中提取的放射組學特征LBP和Moment可反映瘢痕的異質性,對識別SCD高危的HCM患者具有獨立的預測價值。Aquaro等[36]利用LGE紋理分析-色散映射方法,發(fā)現(xiàn)整體色散評分(global dispersion score,GDS)>0.86患者預后差于低GDS患者,其GDS>0.86對LGE%>15% HCM患者有附加預測作用,其5年SCD風險從8%上升至34%,多因素分析顯示,GDS>0.86是心臟事件的唯一獨立預測因子,可以提供比LGE的存在和程度更好的危險分層。 Alis等[37]利用基于機器學習的LGE紋理分析研究HCM患者的室性心律失常發(fā)現(xiàn),k-nearest-neighbors模型預測室性心律失常的敏感度和特異度可分別達到95.2%和93.0%。

3．基于T1-mapping、T1WI的紋理特征分析

不同心臟疾病之間、心臟疾病與健康人之間的T1值和ECV值可出現(xiàn)重疊,且T1值受設備、場強影響很難確定截斷值。因此,通過T1值和ECV值的大小診斷疾病表型有一定的難度。實際用到的T1值多為整體測量的平均值,大量反映疾病特征的信息未被利用。紋理分析允許對T1-mapping圖像中像素灰度水平的空間分布進行量化分析,提供更多有用的信息。基于Native T1-mapping的紋理特征分析有利于HCM與其他心臟疾病的檢出和分類,且在描述心肌肥厚方面優(yōu)于傳統(tǒng)的Native T1值[38]。此外,通過對Native T1-mapping的紋理分析還能表征HCM與其他心臟疾病不同的纖維化模式[39]。Neisius等[40]對188例疑似或確診HCM患者研究時,驗證了基于Native T1-mapping的紋理特征LRLGE-45°和LBP-22等能夠識別所有的LGE(+)患者和37%的LGE(-)患者,可用于篩查識別出避免使用釓劑的患者。

T1WI序列通常用于輔助其他序列對疾病進行診斷。HCM患者心肌纖維化可在T1-mapping和LGE上發(fā)現(xiàn)異常,而在T1WI序列上單純通過視覺觀察和主觀分析無法識別。紋理分析有利于定量檢測心肌組織異常。研究顯示,基于T1WI獲得的四種紋理特征GLevNonU、WavEnLL、Fraction、 Sum Average在HCM和對照組間有差異,包含單參數(shù)GLevNonU的模型被證明是區(qū)分HCM患者和對照組的最佳模型,其敏感度、特異度分別為91%、93%[41]?；赥1-mapping、T1WI獲取的紋理特征是否可以預測HCM不良預后,尚未見文獻報道。

4．基于T2WI的紋理特征分析

T2WI序列顯示的信號強度差異和閾值設定有關,高于閾值的心肌表現(xiàn)為高信號,而人眼識別高信號是主觀的,不是基于組織學發(fā)現(xiàn)的。T2-mapping可量化心肌組織的T2值,但需要額外的掃描序列。Amano等[42]研究發(fā)現(xiàn),HCM患者中基于T2WI獲得的紋理特征GLevNonU、SumAverg和Energy明顯高于對照組,其中GLevNonU是HCM患者和對照組之間的最佳鑒別指標。與HCM肥厚但無T2高信號和LGE的區(qū)域相比,T2異常高信號區(qū)域的GLevNonU明顯較小,而SumAverg、Energy和99%百分位數(shù)較大。GLevNonU主要反應灰度的不均勻性,從而反映心肌的異質性,而SumAverg主要反應肥厚區(qū)域心肌含水量的變化。因此,基于T2WI序列的紋理分析可以反映HCM組織特征改變,有利于HCM的診斷和鑒別診斷。

HCM人群患病率高且存在SCD風險,雖然已有ESC和ACC/AHA指南用于SCD識別,但多項研究指出指南的應用價值有限。目前,CMR參數(shù)評價成為臨床診斷、治療參考和預后評估的重要組成部分。傳統(tǒng)的CMR圖像分析結果已經成為臨床決策的參考,可提供心臟形態(tài)、結構、功能方面的信息,甚至在一定程度上反應心肌病理生理改變,但其效能有限。基于影像組學的圖像紋理分析正在成為一種趨勢,可提供更全面、更豐富的信息,提高CMR診斷和預測價值?；贚GE的圖像紋理分析特征可以反映瘢痕的異質性,具有較LGE本身更好的預測效能,但仍需要使用對比劑。而HCM多為年輕人發(fā)病,隨訪過程中需要反復使用釓劑,會造成各系統(tǒng)異常釓劑聚集,對身體造成傷害[34,41]。雖然心臟電影、T1-mapping、T1WI、T2WI等序列無需注射對比劑,可進行圖像紋理分析,但研究成果還處在HCM診斷、心肌組織特征的識別及表征層面,其預測價值還有待進一步探索。

綜上,CMR傳統(tǒng)圖像分析手段和紋理分析各具優(yōu)缺點,隨著CMR新技術的發(fā)展與成熟,兩者結合是必然的發(fā)展趨勢,且將在HCM危險分層和預后評估方面發(fā)揮越來越重要的作用。