1 例人偏肺病毒感染中年女性的臨床分析

于明霞 林蕊艷 祝兆萌

1 病史簡介

患者女性, 48 歲, 2023 年6 月25 日主因“發熱伴咳嗽、咳痰3 d”入住潞河醫院感染呼吸與危重癥醫學科病房。病史：①前次住院：2023 年6 月13 日主因間斷發熱伴咳嗽、咳痰14 d 首次入本科住院治療, 胸部CT(圖1)示雙肺多發小片磨玻璃影, 測新型冠狀病毒核酸陽性, 予抗病毒藥物、莫西沙星抗感染等治療,無發熱, 核酸轉陰后, 于6 月19 日出院；②此次住院：6 月22 日再次出現發熱, 體溫(T)最高38.1℃, 伴畏寒、肌肉酸痛, 查胸部CT(圖2)提示雙肺多發斑片狀磨玻璃影、實變影, 部分較前吸收, 部分較前新發, 于6 月25 日再次入本科住院治療。既往史及個人史：免疫球蛋白A(IgA)腎病10 年, 否認哮喘病史；已婚, 育有1 子,全職家庭主婦；北京市通州區人, 久居本地, 近3 個月否認外出史。

圖1 2023 年6 月13 日胸部CT

圖2 2023 年6 月22 日胸部CT

2 入院檢查

2.1 體格檢查 體溫38.1℃, 脈搏(P)92 次/min, 呼吸(R)22 次/min, 血壓(BP)：134/84 mm Hg。身高160 cm,體重63 kg, 體質量指數(BMI)24.61 kg/m2。神清, 呼吸稍促, 雙肺可聞及散在哮鳴音, 雙下肺可聞及濕啰音。心律齊, 腹平軟, 全腹未及壓痛、反跳痛。下肢不腫,四肢活動可。

2.2 實驗室檢查 血氣分析(不吸氧)：pH 7.41, PaCO236 mm Hg, PaO257 mm Hg, P/F ratio 282 mm Hg。血常規：WBC 5.85×109/L, NEU% 68%, LYM 26%, Hb 116 g/L。炎癥標志物：超敏C 反應蛋白(hs-CRP)45.6 mg/L,血沉(ESR)48 mm/h, 降鈣素原(PCT)0.11 ng/ml。生化：血肌酐(Scr)134 μmol/L, 血尿素氮(BUN)5.6 mmol/L, 血清尿酸(UA)498 μmol/L。凝血功能：凝血酶原時間(PT)12.2 s, 纖維蛋白原3.2 g/L, D-二聚體0.6 mg/L。結核感染T 細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)：抗原A/B 1/0(陰性對照0/陽性對照425), 復測新型冠狀病毒核酸、甲乙流/合胞病毒核酸、(1, 3)-β-D 葡聚糖試驗(G 試驗)、半乳甘露聚糖(GM)試驗、隱球菌莢膜抗原、EB 病毒(EBV)/巨細胞病毒(CMV-DNA)陰性。腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶(NSE)15.9 ng/ml, 鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)2.0 ng/ml, 細胞角蛋白19 的可溶性片段(CYFRA21-1)4.7 ng/ml；余陰性。抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)及免疫球蛋白等陰性。

2.3 輔助檢查 心電圖：正常心電圖。心臟超聲：靜息狀態下未見異常。肺部CT(2023 年6 月25 日)：兩肺多發斑片狀高密度影。較6 月13 日胸部CT 有新發病灶出現。

3 臨床分析

病史特點：患者中年女性, 急性病程, 以“發熱伴咳嗽咳痰”為主, 肺部CT 提示短期進展較快的兩肺炎癥, 既往IgA 腎病, 考慮以下鑒別診斷。

3.1 病毒性肺炎 根據癥狀發生時間、流行病學特點及肺部影像學表現, 該患者首先需排查病毒性肺炎。病毒性肺炎常見病原體有新型冠狀病毒、流感病毒、人高致病禽流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)、皰疹病毒、人類偏肺病毒(human metapneumovirus, hMPV)、鼻病毒等, 病毒性肺炎基本表現為：斑片或彌漫磨玻璃密度影, 伴或不伴實變、網格狀表現, 不同病原體CT 表現多樣、相互重疊。流感病毒肺炎以多灶性實變或毛玻璃影最為常見,新型冠狀病毒肺炎典型表現為下肺區外周分布的毛玻璃影、粗糙的水平線性影和實變, 本例新型冠狀病毒和流感影像學不支持, 同時新型冠狀病毒核酸、甲乙流/合胞病毒核酸、EBV/CMV-DNA 均陰性, 故此類病毒感染可除外, 可進一步完善病原體宏基因檢測協助診斷。

3.2 細菌性肺炎 細菌性肺炎常見病原學包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等, 通常起病急,以高熱寒戰、咳嗽咳痰為典型特征, 白細胞及炎癥指標升高, 部分患者存在基礎肺部疾病［如支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病(COPD)］, 影像學呈肺段、肺葉實變影。本例患者發熱伴咳痰、咳黃痰, 炎癥指標稍高,但白細胞不高、肺部影像學不典型, 可進一步完善痰細菌涂片及培養協助診斷。

3.3 非典型肺炎 臨床通常指肺炎支原體、肺炎衣原體、鸚鵡熱衣原體、軍團菌感染, 可存在相關的環境接觸史或流行病學特點, 臨床表現與其他社區獲得性肺炎相似, 以發熱、咳嗽和呼吸急促為特征, 典型可表現單側肺葉斑片影, 可并發呼吸衰竭、膿胸、胸腔積液,血清學抗原或抗體、呼吸道樣本核酸檢測可協助診斷。

4 進一步檢查、診治過程和治療反應

2023 年6 月26 日查呼吸道病毒十三項：偏肺病毒核酸陽性, 余陰。予鼻導管吸氧, 頭孢曲松2 g, i.v.gtt.,q.d., 經驗性抗感染治療。

2023年6月28日查支氣管鏡灌洗液NGS(圖3, 圖4)：偏肺病毒序列數24469 條。綜合分析, 考慮社區獲得性肺炎, hMPV 感染引起, 未發現合并其他病原體感染,故停頭孢曲松抗感染藥物。予以口服止咳化痰等對癥治療及中藥治療。

圖3 支氣管鏡灌洗液NGS 檢驗單

圖4 支氣管鏡灌洗液NGS 檢測結果

2023 年6 月29 日查體溫正常, 咳嗽咳痰氣促略好轉, 7 月3 日復查炎癥標志物：WBC 8.39×109/L,NEU% 67.7%, hs-CRP 19.4 mg/L, ESR 33 mm/h, 血氣(不吸氧)：PaO281 mm Hg, P/F ratio 358 mm Hg, 炎癥標志物及氧合情況較前改善。

2023 年7 月5 日查復查胸部CT(圖5)：兩肺散在斑片影較6 月25 日的CT 片明顯吸收。

圖5 2023 年7 月5 日復查胸部CT

5 最終診斷與診斷依據

最終診斷：肺炎(hMPV), Ⅰ型呼吸衰竭, IgA 腎病,慢性腎功能不全, 高尿酸血癥。

診斷依據：患者為中年女性, 急性病程, 因“發熱伴咳嗽咳痰3 d”入院。既往IgA 腎病, 慢性腎功能不全病史。入院查體雙肺可聞及散在哮鳴音, 雙下肺可聞及濕啰音。肺部影像學提示兩肺多發磨玻璃影及斑片狀高密度影, 呼吸道病毒十三項提示偏肺病毒核酸陽性, 支氣管鏡灌洗液NGS 檢測出大量hMPV RNA序列, 故hMPV 感染肺炎診斷成立。

6 經驗與體會

病毒學方面, hMPV 歸為肺病毒科(pneumoviridae),該科由有包膜單股負鏈RNA 病毒構成。肺病毒科以前是副粘病毒科(paramyxoviridae)的一個亞科, 在2016 年重新分類為一個單獨病毒科, 包含兩個屬：包括hMPV在內的偏肺病毒屬(metapneumovirus)以及包括RSV 在內的正肺病毒屬(orthopneumovirus)。

一項研究數據表明［1］, 約4%社區獲得性肺炎成人住院患者檢出hMPV, 今年春季以來, hMPV 在美國各地呈高發態勢, 在重癥監護病房和兒科醫院大型肆虐, 而我國似乎未受到這波影響, 尚未出現流行高峰。流行病學模型估計［2］, 2018 年全球5 歲以下兒童中發生了1420 萬例hMPV 相關急性下呼吸道感染, <1 周歲的嬰幼兒院內死亡率高達64%, 老年人、肺部基礎疾病和免疫功能低下者可快速重癥化, 應盡早診斷、及早干預支持。

hMPV 最早是荷蘭學者Van den Hoogen 在2001 年兒童中發現的新型呼吸道病毒(有包膜單負鏈RNA 病毒), 2016 年歸為肺病毒科-偏肺病毒屬。其具有季節流行性, 歐美國家多發生于冬末春初, 我國則春末、夏季好發, 主要經呼吸道或親密接觸傳播, 大多數病例潛伏期為5～9 d, hMPV 傳播給家庭成員的效率似乎很高,從指示病例出現癥狀到接觸者出現癥狀的間隔時間估計為5 d。臨床上多引起幼兒和老年人臨床癥狀, 成年人下呼吸道感染少見。本病例有慢性腎病病史, 慢性腎功能不全, 為病毒感染的高危人群, 隨訪中未發現明確的接觸史, 其家庭成員未見發病。

hMPV 很可能通過與污染的分泌物直接或密切接觸而傳播, 污染的分泌物可能包括大顆粒氣溶膠、飛沫或污染物, 而不包括小顆粒氣溶膠。因此, ≥6 英尺的物理距離可阻斷氣溶膠傳播。據病例報導, 院內感染已在住院兒童［3］(包括兒童血液腫瘤科病房［4］)、住院成人［5］以及居住在專業護理機構的成人［6］中發生。一些關于長期護理機構居住者中hMPV 所致嚴重下呼吸道感染暴發的報告顯示, hMPV 的感染率為34%～72%［6,7］。本病例發病前后接觸的家人及患者中均未見發病。

感染hMPV 的黑猩猩和猴子的實驗已經證實存在呼吸道病毒復制, 并伴有輕度上呼吸道體征［8］。有研究明確了整合素α-Ⅴ-β-1 是促進上皮細胞感染的受體［9］。在感染了hMPV 的小鼠模型中, 病毒RNA 和明顯的呼吸道炎癥持續時間均較長［10］。感染也伴有黏液高分泌和呼吸道上皮增生, 這會導致氣道梗阻及醋甲膽堿激發后氣道高反應性。這些資料與其他呼吸道病毒的研究資料一致, 均表明兒童期嚴重呼吸道感染的發病機制可能與哮喘的發生或易感性有關［11］。

hMPV 感染組織學模式包括壞死性細支氣管炎, 可發展為慢性細支氣管炎、急性或組織性彌漫性肺泡損傷(DAD)和肺泡出血, 影像學對應支氣管壁增厚、肺部磨玻璃樣(GGO)和模糊不清的小葉中心結節的典型表現, 感染患兒可有發熱、咳嗽、鼻炎、哮喘發作等表現,最常見以急性細支氣管炎和肺炎住院, 罕有病毒性腦炎病例報道。呼吸困難、哮鳴、聲音嘶啞在成人感染中更多見, 免疫功能低下宿主由于病毒清除能力差, 可能病情更為嚴重、病程更長。并不十分清楚病毒排出的動力學及病毒排出和臨床癥狀之間的關系, 因為尚未使用野生型病毒進行人類的病毒攻擊研究。

hMPV 病原學檢測方法包括：呼吸道標本實時熒光聚合酶鏈式反應(PCR)、鼻咽分泌物快速抗原或熒光抗體直接檢測、特異性血清抗體［酶聯免疫吸附試驗(ELISA)或中和抗體檢測, 多用于血清流行病學或疫苗研究］。快速抗原直接檢測(rapid antigen direct test,RADT)可在30 min 完成簡單的篩檢, 隨著宏基因組學的應用普及, 越來越多社區獲得性肺炎病原體得以明確,應注意選擇覆蓋RNA 病毒的測序流程, 這對于聚集性發病病例進行早期診斷和預防控制, 也對新發呼吸道傳染病的發現有所助力。

治療方面, 患者的治療采用支持性療法, 并且根據臨床表現的不同而異。利巴韋林等一些藥物可能在體外實驗中顯示對hMPV 有活性［12］。但尚無關于利巴韋林或其他抗病毒藥物治療hMPV 感染效果的臨床資料。因此, 不推薦對hMPV 感染患者使用抗病毒治療。

尚不明確hMPV 感染患者繼發肺部細菌感染或菌血癥的發生率, 但認為這種幾率較低。因此, 對于hMPV 支氣管炎或肺炎的住院嬰兒, 治療往往并不需要抗生素。hMPV 感染的病程多為自限性, 一般采用支持性治療, 尚無有效的抗病毒藥物, 繼發細菌感染幾率較低, 故hMPV 支氣管炎或肺炎的住院患者, 治療往往并不需要抗生素［13,14］。本病例在明確hMPV 感染后停用抗生素, 給予對癥治療及中藥治療, 癥狀減輕, 病情好轉出院, 無不良反應。臨床面臨各種病原體感染, 如細菌、病毒、原蟲等, 應嚴格遵守治療指南, 嚴格控制抗生素、激素使用指征。聯合傳統醫學治療病毒感染性疾病的可行性、必要性有待進一步探索。

預防方面, hMPV 可能通過與受污染的分泌物直接或密切接觸而傳播。疑診或確診hMPV 感染時, 需要使用針對RSV 和其他急性呼吸道疾病的感染控制措施, 包括接觸預防措施, 如在所有環境情況下洗手。疫苗研發方面, 活的和亞單位實驗性候選疫苗正處于臨床前研發階段, 但還沒有快要獲得批準的疫苗［15,16］。已設計出了穩定融合前(prefusion)和融合后(postfusion)構象蛋白的重組hMPV F 蛋白結構, 并且已在X 射線照片上確定了兩種構象的晶體結構［17,18］。對于相關病毒RSV, 融合前特異性抗體主導保護性反應, 但對于hMPV F, 實驗顯示融合后或融合前hMPV F 蛋白免疫引起的抗體反應相似［19］。

在新型冠狀病毒大流行期間［20］, hMPV 感染在發病率和臨床特征方面沒有明顯改變, 但可模仿新型冠狀病毒, 可同時獨立傳播, 盡管近年的關注點集中于新型冠狀病毒、流感病毒的大流行, 但臨床醫生仍需關注hMPV 等其他散發或出現聚集性暴發的呼吸道病毒。本病例感染新型冠狀病毒后, 肺炎住院治療, 核酸轉陰后出院。間隔3 d 再次發熱, 咳嗽咳痰, 支氣管鏡灌洗液NGS檢測出大量hMPV, 診斷明確, 但是感染源難以確定,考慮社區感染, 亦不排除前次住院期間感染的可能。

通過該病例學習, 系統認識了hMPV 感染性疾病,包括病毒性特征、傳播途徑、臨床表現、診斷標準、治療原則及預防措施等。認識到呼吸系統疾病病原學檢測的重要性、復雜性及難度。通過病原學檢測確定某種病原體感染, 對臨床醫師的用藥進行指導, 還可以對標本進行藥敏試驗, 指導醫師選擇正確的抗生素進行治療, 避免抗生素濫用、抗生素耐藥。這樣的臨床案例應當引起重視, 警示臨床醫生提高感控意識, 促進醫防融合發展。