陰道微生態與宮頸病變的相關性研究進展

翟若昕 劉玉玲

[摘要]?高危型人乳頭瘤病毒（high?risk?human?papillomavirus，HR-HPV）感染是引起宮頸病變和宮頸癌的最主要因素。然而，許多HR-HPV感染者并沒有發展為宮頸癌，甚至得以轉歸，這提示有其他相關因素參與疾病的發展。大量研究證實，陰道微生態在這一進程中發揮重要作用。本文將對陰道微生態與宮頸病變的相關性研究進展進行綜述。

[關鍵詞]?陰道微生態；高危型人乳頭瘤病毒；宮頸病變

[中圖分類號]?R711.74????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.028

宮頸癌是全球女性第4大常見腫瘤。2021年，中國宮頸癌的患病和死亡人數分別為11.0萬例和5.9萬例，居全球第2位[1]。在中國女性惡性腫瘤中，宮頸癌的發病率居第6位，死亡率略低于乳腺癌，給女性的健康帶來嚴重威脅[2]。研究證實，高危型人乳頭瘤病毒（high?risk?human?papillomavirus，HR-HPV）感染與宮頸病變的發生有關。但在未接受治療的情況下，相當一部分HR-HPV感染者的宮頸病變可發生消退，并未發展為宮頸癌。可見，HR-HPV感染并不是導致宮頸癌發生的唯一因素，其他因素可能也影響宮頸病變的發展[3]。近年來，陰道微生態相關研究逐步成為宮頸病變領域的熱點之一。由于宮頸暴露于陰道中，易受到一系列病原微生物的入侵，從而促進宮頸病變的發生。專家共識[4]指出，有必要在宮頸癌篩查的同時對患者進行下生殖道感染檢查，準確用藥，協同降低宮頸上皮內瘤變（cervical?intraepithelial?neoplasia，CIN）、宮頸癌及人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）相關腫瘤的發病率。本文將對近年來有關陰道微生態與宮頸病變的相關性研究進展進行綜述。

1??陰道微生態相關檢測指標與HR-HPV感染

陰道微生態是女性機體中極為靈敏的系統之一。外源性或內源性因素均可破壞陰道微生態，使陰道對各種致病菌的抵抗力減弱，最終導致感染。性生活頻繁、多次人工流產、宮內節育器、陰道沖洗、使用抗生素及機體免疫功能降低等均是導致微生態失衡的重要原因。

陰道微生態系統檢測包括形態學檢測和功能學檢測。形態學檢測包括菌群密集度、菌群多樣性、病原微生物、各項疾病評分的形態學指標；功能學檢測主要是對陰道微生物代謝產物及酶活性的測定[5]。研究表明與HR-HPV陰性者相比，HR-HPV陽性者的乙酰氨基β-半乳糖苷酶、白細胞酯酶、唾液酸苷酶、白細胞計數、過氧化氫及陰道清潔度異常率更高[6]。黃園等[7]研究發現，持續HR-HPV感染女性的唾液酸苷酶、過氧化氫的陽性檢出率明顯高于非HPV感染者。白細胞計數異常可為宮頸病變的發生提供條件；pH值異常升高可降低微環境對其他致病菌的抑制作用，從而導致陰道微生態失衡[8]。因此，應對HR-HPV感染者進行常規陰道微生態檢測，及時發現并糾正陰道微生態失衡狀態可在一定程度上抵御HPV感染，亦可延緩宮頸疾病的進展[4]。

2??陰道疾病與HR-HPV感染

陰道炎是常見的婦科疾病，其與多種病原體感染、體內激素水平及外部刺激等有關。陰道炎的發生與HPV感染之間可能存在某種潛在關聯。豐富的微生物群落分布在宮頸、陰道表面和周圍環境中，其與宿主、環境間存在動態平衡，這種動態平衡在對抗病原微生物的侵襲方面發揮較大作用。HR-HPV感染常可導致陰道微生態失調，從而造成局部陰道菌群失調，影響局部免疫功能，進而導致宮頸病變的發生[9]。當陰道菌群失調時，女性患陰道疾病的概率大大增加。學者們對陰道疾病與HR-HPV感染的相關性有不同觀點。大部分學者認為，細菌性陰道病（bacterial?vaginosis，BV）等雖不會直接導致宮頸癌的發生，但其會降低機體對病原微生物的抵抗力，導致陰道微生態環境發生變化，甚至導致病變的發生。Kero等[10]研究表明，BV與HPV持續感染有關。在BV中，唾液酸酶可通過降解黏蛋白和覆蓋宮頸上皮的凝膠層改變陰道的微環境，使其感染HPV的概率大大增加。此外，細菌唾液酸酶還可降解局部免疫球蛋白，破壞免疫防御功能，損傷陰道黏膜屏障功能，進而導致潛伏的HPV再激活。王迎等[11]認為BV是HR-HPV感染的危險因素，而外陰陰道假絲酵母菌病是其保護因素。BV患者一般具有厭氧菌增多、陰道乳桿菌減少或消失的共同點，導致陰道清除病毒感染的能力下降；而外陰陰道假絲酵母菌病會導致陰道環境偏酸性，不利于某些病原菌生長，很難感染HR-HPV[12]。也有研究認為，HR-HPV與外陰陰道假絲酵母菌病之間沒有明顯關聯[8]。王春遠等[13]研究發現，BV患者HPV感染率為28.16%，顯著高于健康人群的17.94%。國外一項研究指出，HPV通過破壞核因子κB和Wnt/β-連環蛋白信號通路使維持乳桿菌屬生存的氨基酸源大大減少，促進陰道菌群的失衡；BV建立或持續產生的氧化應激將促進HPV相關腫瘤病變的進展[14]。HR-HPV的持續感染使得乳桿菌屬等有益菌的數量減少或消失，有利于致病菌的入侵和定植，導致BV發生率增加；而BV的發生又可使陰道內乳桿菌屬數量進一步減少，從而降低陰道抵抗致病菌入侵的能力，使得HR-HPV感染持續存在。對BV患者應盡早進行HPV檢測，如確診為宮頸HPV感染，則應及時加以處理，從而防止其癌變[13]。

3??陰道微生物與HR-HPV感染

健康女性的陰道中存在多種微生物。這些微生物與陰道微環境相互作用、相互競爭，進而形成動態平衡。一旦由于某種原因導致內環境發生變化，某些細菌可能會形成條件致病菌而致病。乳桿菌屬占陰道微生物總數的95%以上，可從80%～90%的女性陰道中分離得到，被認為是維持陰道微環境平衡的主要力量，其數量的減少將導致HR-HPV感染持續存在[15]。目前，HPV感染者的菌群物種多樣性是否會增加尚存在爭議。研究發現，HPV陰性組的乳桿菌屬豐度遠高于HPV陽性組；在HPV陽性組中，陰道加德納菌、皮克裂頭蚴、蕓齒鏈球菌、雙葉普雷波泰菌、蒂莫南斯普雷波特菌、牙本質雙歧桿菌和血吸蟲等病原體更為常見[16]。另一項研究發現，HPV感染與短狀桿菌屬、叢毛單胞菌屬、短桿菌屬、金黃桿菌屬相對豐度增加及乳桿菌屬的減少獨立相關[17]。研究表明，HPV陽性患者以腸球菌屬、陰道加德納菌、變形桿菌屬、奇異變形桿菌屬、葡萄球菌屬最多，并指出改變的陰道微生物群可能在HPV宮頸感染、進展和清除中發揮作用[18]。然而，也有研究稱未發現此種變化[19]。

4??陰道微生態與宮頸病變

HR-HPV感染是公認的CIN和宮頸癌發生的危險因素，但還有許多其他因素參與其中。Wei等[20]研究發現，隨著宮頸病變的發展，陰道菌群的物種多樣性增加，乳桿菌的相對豐度逐漸降低，放線菌的豐度明顯升高；加德納菌、阿托波溴銨和雙歧桿菌對持續性HPV感染和宮頸癌的發病機制有重要影響。Godoy-Vitorino等[21]指出，陰道細菌生物群的結構與CIN相關，孢子菌科和低風險HPV感染與子宮頸意義不明的非典型鱗狀細胞顯著相關。研究顯示，與對照組相比，宮頸異常受檢者的pH值、乳桿菌、BV異常率均較高，低級別鱗狀上皮內病變和高級別鱗狀上皮內病變受檢者的相應指標均高于對照組[22]。智艷芳等[23]研究發現，CIN患者的白細胞酯酶、乳桿菌、過氧化氫異常率隨著病變的嚴重程度呈顯著上升趨勢；HR-HPV感染與乳桿菌、過氧化氫和白細胞酯酶異常在宮頸病變的發生中均存在顯著交互作用。HPV癌基因E6和E7的表達與宮頸腫瘤的發生和發展密切相關。研究發現，與HPV組相比，CIN組和宮頸癌組中HPV?E6/E7的患病率和癌基因表達水平顯著增加；HPV癌基因的表達與HPV組中的Sneathia、沙門菌、假單胞菌和玫瑰變種之間呈正相關；在CIN組中，Sneathia和Megaspaera的富集與HPV癌基因過表達密切相關；在宮頸癌組中，消化鏈球菌屬和腸球菌屬的過多與HPV癌基因的高表達之間有很強的相關性；在宮頸病變的不同階段，HPV癌基因的表達受某些病原體的調控，隨著宮頸病變嚴重程度的增加，乳桿菌屬和種的豐度明顯下降，而需氧菌和厭氧菌及HPV?E6/E7癌基因的患病率和表達量均顯著增加[24]。宮頸疾病中陰道微生物的組成可能影響HPV感染的持續性和宮頸疾病的發展[25]。持續性HR-HPV感染和高級別鱗狀上皮內病變合并陰道炎的患者應積極治療，以盡快恢復正常的陰道微生態環境[4]。

5??陰道微生態環境與宮頸疾病轉歸的治療現狀

5.1??陰道微環境的改善

維持陰道微環境穩態可在一定程度上避免部分婦科疾病的發生。現階段，陰道炎的治療方式主要為口服或陰道局部用藥。常見藥物種類為抗菌藥物，具體用藥需根據陰道炎種類進行選擇。臨床上，陰道用乳桿菌主要調節陰道內正常的菌群使其恢復正常，并增強局部的抵抗力，針對反復發生的陰道炎聯合使用乳桿菌可有明顯的治療效果。與此同時，注意個人衛生、合理應用廣譜抗生素、增強機體免疫力均有利于陰道微環境的改善。

5.2??改善陰道微環境促進宮頸疾病轉歸的治療現狀

清除HR-HPV感染可促進宮頸疾病轉歸。然而，對減少或清除HPV感染的治療研究仍不是很清楚。目前，重組人干擾素α-2b凝膠在臨床上應用較多。其可與干擾素受體結合，促進抗病毒蛋白的生成，進而拮抗HPV的復制，促進子宮頸病變的轉歸；但該藥物可影響陰道微生態平衡，降低陰道免疫力，治療效果不佳[26]。重組人干擾素α-2b凝膠與乳酸菌陰道膠囊聯合使用，可抑制炎癥反應，提高HPV轉陰率，提高臨床療效[27]。中西醫聯合治療也為HPV的清除提供新的診療思路。蜚蠊提取液具有清利濕熱、促進血液循環和排毒的功效，與干擾素合用可顯著提高宮頸持續性HR-HPV感染的清除效果，同時還可改善陰道菌群紊亂和宮頸局部細胞免疫功能。乳桿菌作為陰道微生態平衡的守護者，干擾素的抗病毒作用與乳桿菌的“定植抗力”作用相互拮抗，有利于消除HR-HPV感染。

6??小結與展望

綜上所述，陰道微環境的平衡被打破使得宮頸易受HPV感染，而陰道微生態長期失衡不利于HPV的清除，二者之間會形成惡性循環。隨著相關研究的進展，陰道微生態的檢測可成為預測宮頸病變最終結局的有價值的生物標志物，也是宮頸癌的潛在治療線索或工具。陰道菌群的變化及組成潛移默化地影響著宮頸病變的發生發展，但目前其與宮頸病變的關系并無明確定論，相關機制也有待進一步研究。未來或許可通過干預和修復陰道微生態的組成抑制宮頸病變的發展。同時，在分析相關機制的同時，應積極尋找有效的治療方法，促進HPV感染的清除，延緩疾病進展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] BRUNI?L，?ALBERO?G，?SERRANO?B，?et?al.?ICO/?IARC?Information?centre?on?HPV?and?cancer?（HPV?information?centre）.?Human?papillomavirus?and?related?diseases?in?the?world[R/OL].?（2023-03-10）[2024-04-08].?http：//www.hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf.

[2] 魏麗惠.?子宮頸癌篩查——從細胞學檢查到HPV檢測[J].?中華婦產科雜志，?2019，?54（5）：?289–292.

[3] 徐秀穎，?王英紅.?陰道微生態與高危型人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變的相關性[J].?中國微生態學雜志，?2021，?33（5）：?586–590.

[4] 中華醫學會婦產科學分會感染性疾病協作組.?高危型人乳頭瘤病毒與女性下生殖道感染聯合檢測專家共識[J].?中國實用婦科與產科雜志，?2022，?38（5）：?524–528.

[5] 中華醫學會婦產科學分會感染性疾病協作組.?陰道微生態評價的臨床應用專家共識[J].?中華婦產科雜志，?2016，?51（10）：?721–723.

[6] 倫朝偉，?吳雪薇，?黃文鳳，?等.?陰道微生態相關指標與高危型人乳頭瘤病毒感染的關系[J].?熱帶醫學雜志，?2020，?20（6）：?829–831，?835.

[7] 黃園，?馬明妍，?陳偉偉，?等.?宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染患者的陰道微生態指標情況研究[J].?世界復合醫學，?2022，?8（1）：?8–11.

[8] 朱君彪，?潘小靜，?許瑩珂.?高危型人乳頭瘤病毒感染患者陰道微生態分析和與宮頸病變的相關性[J].?中國婦幼保健，?2021，?36（16）：?3705–3707.

[9] 趙靜，?陳汶，?劉植華，?等.?常見陰道微生態異常與高危型HPV感染及子宮頸癌相關性研究進展[J].?中國熱帶醫學，?2018，?18（11）：?1099–1102.

[10] KERO?K，?RAUTAVA?J，?SYRJ?NEN?K，?et?al.?Association?of?asymptomatic?bacterial?vaginosis?with?persistence?of?female?genital?human?papillomavirus?infection[J].?Eur?J?Clin?Microbiol?Infect?Dis，?2017，?36（11）：?2215–2219.

[11] 王迎，?孔凡雪，?游珂，?等.?高危型HPV感染與陰道微生態檢測的相關性分析[J].?中國生育健康雜志，?2022，?33（2）：?169–171.

[12] PETTIT?K?E，?TRAN?S?H，?LEE?E，?et?al.?The?association?of?antenatal?corticosteroids?with?neonatal?hypoglycemia?and?hyperbilirubinemia[J].?J?Matern?Fetal?Neonatal?Med，?2014，?27（7）：?683–686.

[13] 王春遠，?羅孟軍，?劉成桂.?細菌性陰道病患者人乳頭瘤病毒基因檢測及感染分析[J].?中國計劃生育和婦產科，?2020，?12（6）：?25–28.

[14] LEBEAU?A，?BRUYERE?D，?RONCARATI?P，?et?al.?HPV?infection?alters?vaginal?microbiome?through?down-regulating?host?mucosal?innate?peptides?used?by?Lactobacilli?as?amino?acid?sources[J].?Nat?Commun，?2022，?13（1）：?1076.

[15] ZHANG?H，?JIN?S，?JI?A，?et?al.?Correlation?between?vaginal?microecological?status?and?prognosis?of?CIN?patients?with?high-risk?HPV?infection[J].?Biomed?Res?Int，?2022，?2022：?3620232.

[16] XU?X，?ZHANG?Y，?YU?L，?et?al.?A?cross-sectional?analysis?about?bacterial?vaginosis，?high-risk?human?papillomavirus?infection，?and?cervical?intraepithelial?neoplasia?in?Chinese?women[J].?Sci?Rep，?2022，?12（1）：?6609.

[17] NIEVES-RAM?REZ?M?E，?PARTIDA-RODR?GUEZ?O，?MORAN?P，?et?al.?Cervical?squamous?intraepithelial?lesions?are?associated?with?differences?in?the?vaginal?microbiota?of?Mexican?women[J].?Microbiol?Spectr，?2021，?9（2）：?e0014321.