生物標志物在全身炎癥反應綜合征預測和診斷中的研究進展

陳龍香 王翔鋒 謝芳 廖歡歡 羅慧琴

[摘要]?全身炎癥反應綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）是機體遭受打擊所產生的失控性全身性炎癥反應。未治療或治療失敗的SIRS最終發展為多器官功能障礙綜合征，甚至導致患者死亡。在SIRS的發生發展過程中，體內不同生物標志物可發生急劇變化，且在不同時期指標水平存在明顯差異。對相關生物標志物的合理選擇及準確檢測有利于早期干預SIRS，避免疾病進展和嚴重的器官功能損害，對改善患者預后十分關鍵。本文旨在探討生物標志物預測和診斷SIRS的價值，以期為SIRS的臨床診療提供依據。

[關鍵詞]?生物標志物；全身炎癥反應綜合征；診斷

[中圖分類號]?R364.5；R446.1????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.031

全身炎癥反應綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）是由感染、創傷、手術和惡性腫瘤等應激源引起的非特異性過度防御反應，最終導致不受控制的炎癥反應[1]。感染性或非感染性因素作用于機體產生大量細胞因子，引起自身放大連鎖反應，炎癥介質過度釋放引起SIRS，病情不斷進展可形成多器官功能障礙綜合征（multiple?organ?dysfunction?syndrome，MODS），甚至導致患者死亡。SIRS是MODS發病的重要基礎，MODS是臨床危重病患者最重要的死亡原因之一，病死率高達44%～76%[2]。因此，SIRS的早期診斷和提前干預對阻止其進展尤為重要。但僅憑臨床標準無法反映SIRS治療期間的病因改變。生物標志物的合理選擇有利于SIRS的早期診斷，是SIRS診療的前提和基礎。本文就生物標志物在SIRS診斷中的價值予以闡述。

1??細胞因子

細胞因子主要由免疫細胞受刺激而分泌。細胞因子負責在細胞間傳遞信息，是具有廣泛生物學活性的小分子蛋白，在調控機體炎癥反應方面起關鍵作用。白細胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）、干擾素等多種細胞因子參與SIRS病理生理演變過程。細胞因子是早期預警SIRS靈敏有效的指標，相關細胞因子的表達水平有助于評估SIRS的嚴重程度和預后情況。

1.1??IL-1β

IL-1β主要在炎癥和免疫中發揮作用。IL-1β在血漿中的半衰期約88h，相對穩定。相關研究顯示IL-1β是預測患者發生SIRS的潛在指標；IL-1β可提示創傷后SIRS的危重程度，早期采取干預手段，防止過度炎癥反應[3]。同時檢測IL-1β、IL-6、損傷嚴重程度評分等指標有助于多發傷和SIRS嚴重程度及預后的判斷。IL-1β較常規炎癥指標更能反映機體炎癥反應的嚴重程度，但單一指標缺少足夠的說服力，探究聯合指標可更好預判和診斷SIRS。

1.2??IL-6

IL-6是炎癥反應過程中的“排頭兵”。在炎癥感染或損傷后6h左右，IL-6水平升高，一般持續24～48h，是急性感染早期診斷和病情評估的關鍵指標[4]。Volpin等[5]研究發現各種損傷引起的SIRS患者的IL-6水平明顯高于對照組，且其水平高低與病情嚴重程度有顯著相關性。IL-6是早期反映組織損傷的介導物，處于炎癥調控的樞紐位置，與損傷后SIRS的發生發展有密切聯系，可作為SIRS診斷、進展和預后的判斷指標。

1.3??IL-10

IL-10是強有效的抗炎細胞因子，可抑制IL-6、TNF-α等促炎因子的合成與釋放，維護細胞因子網絡平衡，是緊要的負反饋調節機制。已有研究表明，從SIRS到MODS?IL-10水平顯著升高，經治療后IL-10水平下降幅度也更明顯。Potjo等[6]研究證實SIRS患者IL-10水平顯著升高，在膿毒癥中表現出更強烈的抗炎反應，IL-10被確定為鑒別SIRS和膿毒癥的最佳生物標志物，但IL-10在預測總死亡率方面不及IL-6。另一項研究顯示IL-10在非感染性SIRS組和膿毒癥組中均提示高水平，均表現出較高敏感度和特異性，表明IL-10是SIRS和膿毒癥診斷的敏感指標之一，也是病情嚴重程度和死亡的預測因子之一[7]。

1.4??IL-27

IL-27是近年來新發現的具有抗炎和促炎雙重作用的細胞因子，其在炎癥疾病診斷中有重要意義。研究證實血清IL-27水平在SIRS組和膿毒癥組患者中均高表達，但膿毒癥患者升高的程度更顯著，膿毒癥死亡組患者IL-27水平高于存活組，IL-27有助于SIRS和膿毒癥的早期診斷和預測預后[8-9]。雖然單獨檢測IL-27對膿毒癥已有較高的診斷價值，但研究表明其聯合降鈣素原（procalcitonin，PCT）等其他炎癥指標檢測有更高的診斷效率，有助于該疾病的盡早診斷和干預[10]。

1.5??TNF-α

TNF-α是炎癥反應的核心細胞因子[11]。研究表明TNF-α可誘導調節最初的SIRS產生，是最早出現異常的敏感指標之一，其血清中水平的高低與SIRS、MODS的嚴重程度有顯著相關性。劉雅靜[12]研究表明TNF-α可作為兒童SIRS早期診斷的準確生物指標。另一項研究指出，TNF-α是導致SIRS患兒治療失敗的獨立危險因素，TNF-α表達水平可直接影響患兒的預后，有助于SIRS的早期診斷和預后評估[13]。

2??C反應蛋白

C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）是炎癥反應標志物，在創傷、感染性休克等嚴重應激下可大量釋放，1～2d達峰值，與感染程度呈正相關。隨著CRP水平的升高，全身炎癥反應不斷加重，經治療控制炎癥后，CRP水平下降。Talebi-Taher等[14]研究發現CRP在膿毒癥和SIRS的鑒別診斷中具有較好的價值。國內研究表明CRP水平在SIRS患者中顯著升高，與SIRS評分、MODS發生率和病死率呈正相關，表明CRP水平可作為SIRS及其病情嚴重程度的診斷因子。CRP與IL-6變化的意義基本一致。

3??血清PCT

PCT在健康人群中處于極低水平（<0.1ng/ml），當出現嚴重細菌感染時，PCT水平升高。Meynaar等[15]研究表明PCT是鑒別SIRS和膿毒癥的最好指標。血清PCT水平是SIRS患兒院內死亡的獨立危險因素，對SIRS患兒病情預后有較高臨床價值。CRP和PCT是目前診斷炎癥感染應用廣泛、參考價值高的指標。隨著研究的不斷深入，二者表現出局限性，如干擾因素多、檢測特異性低、難以鑒別感染性與非感染性病因等，因此有必要探索多指標聯合檢測以提高其臨床診斷效能。

4??D-二聚體

已知在多種疾病中可見D-二聚體水平增高，包括血栓形成、彌散性血管內凝血和炎癥性病變等[16]。研究表明，發生SIRS時，可引起凝血-纖溶-炎癥-血管內皮損傷等連鎖反應，導致D-二聚體水平升高。張赤等[17]研究指出，炎癥因素對D-二聚體水平影響最大，提示SIRS患者通過急性炎癥因子激活凝血系統導致微血栓形成。D-二聚體被視為反映體內SIRS時高凝狀態及預后的生物學指標。

5??高遷移率族蛋白B1

高遷移率族蛋白B1（high?mobility?group?box-1?protein，HMGB1）是SIRS重要的晚期致炎細胞因子，可介導感染、組織損傷和炎癥反應[18]。HMGB1可刺激炎癥細胞活化，招募炎癥細胞，進行信號傳導，促進炎癥因子分泌，向炎癥部位聚集，造成組織損傷，在SIRS和膿毒癥等引起的危重病損傷過程中起關鍵作用。肖錦華等[19]研究表明，HMGB1和TNF-α相互誘生并相互作用，參與嚴重燒傷后SIRS的病理生理過程，有助于燒傷后SIRS的早期診斷、病程監測及預后判斷。

6??血清淀粉樣蛋白A

血清淀粉樣蛋白A（serum?amyloid?A，SAA）是正向急性時相反應蛋白，參與機體的多種炎癥反應。SAA在炎癥早期4～6h內水平升高，升高幅度差異性明顯；局部炎癥可升高10～100倍，嚴重時甚至可在24h內升高1000倍，敏感度較高，隨著炎癥控制、病情好轉而逐漸回落，可作為感染性疾病診斷、炎癥治療監測和預后隨訪的炎癥指標[20-21]。李芬等[22]研究發現，SAA水平在SIRS組、膿毒癥組及嚴重膿毒癥組患者中均明顯升高，嚴重膿毒癥組患者SAA水平升高更顯著，疾病越嚴重，數值越大；連續監測該指標，治療結束時，該項指標提示下降。Yu等[23]研究顯示，當SAA>164.757mg/L時，預測SIRS膿毒癥患者預后的敏感度為94.4%，特異性高達100%。可見，SAA對SIRS、膿毒癥均具有預測價值，有助于指導臨床工作。SAA來源細胞種類多，缺乏特異性，不同感染性疾病中差異性不大，但其敏感度高，微弱炎癥刺激即出現反應，在SIRS診斷和早期干預中發揮重要預警作用。

7??瘦素

瘦素是主要由脂肪細胞產生的激素，在下丘腦中樞發揮作用，參與炎癥反應過程，可調節細胞因子的產生、免疫細胞的增殖和內皮功能。瘦素不僅可促進炎癥級聯反應，還可預防敗血癥的有害后果，如多器官衰竭和死亡[24]。研究證實，血清瘦素可作為感染性疾病和敗血癥的診斷和預后標志物[25]。血清瘦素閾值為38μg/L，與血清IL-6和TNF-α水平密切相關，便于區分敗血癥和非感染性SIRS（敏感度為91.2%，特異性為85.0%）[26-27]。Karampela等[28]研究發現，由感染引起的SIRS敗血癥患者的血清總瘦素水平顯著高于對照組，且血清總瘦素水平與敗血癥嚴重程度評分呈正相關，較高的循環總瘦素可獨立預測危重患者的28d生存率。

8??內皮細胞標志物

血管內皮細胞損傷是SIRS發生的關鍵致病環節，血管內皮細胞與細胞因子相互作用可促成SIRS的發展和演變。血管內皮細胞過度激活及功能障礙直接參與SIRS的病理生理過程，因此，血管內皮細胞相關標志物可作為SIRS的生物標志物。

8.1??血管生成素Ⅱ

現有研究證實，SIRS組患者的血管生成素Ⅱ（angiopoietinⅡ，AngⅡ）（中位數19.3ng/ml）顯著高于健康組（7.6ng/ml），SIRS和膿毒癥患者血漿中AngⅡ水平升高與疾病嚴重程度和預后相關[29]。AngⅡ可預測SIRS和膿毒癥危重患者的28d死亡率[30]。AngⅡ的早期檢測與SIRS危重患者死亡和器官功能障礙有關，且獨立于同時檢測的炎癥標志物[31]。

8.2??可溶性E-選擇素、P-選擇素

可溶性E-選擇素、P-選擇素可介導白細胞和內皮細胞間的相互作用，在SIRS病理過程中，二者大量表達，臨床意義相似。研究發現感染性SIRS患者的可溶性E-選擇素水平顯著高于非感染性SIRS患者[32]。另一研究發現，可溶性E-選擇素水平在有菌血癥新生兒中高于無菌血癥的新生兒[33]。可溶性E-選擇素是SIRS患者預后的生物標志物，其水平較高且具有致命性，在早期識別SIRS和評估病情嚴重程度中作用顯著。

8.3??可溶性細胞間黏附分子-1

血清可溶性細胞間黏附分子-1（soluble?intercellular?adhesion?molecule-1，sICAM-1）是區分重癥監護病房患者SIRS感染性和非感染性病因的良好生物標志物。在入住重癥監護病房時，感染性SIRS患者的sICAM-1水平顯著高于非感染性SIRS患者。多變量分析顯示，sICAM-1與28d的死亡率顯著且獨立相關[32]。血清sICAM-1是一種可靠的生物標志物，可用于分類感染性SIRS患者與非感染性SIRS患者。上述內皮標志物均沒有標準化，需明確臨界值，以便為臨床服務。

9??新興生物標志物

其他處于研究階段的用于鑒別或診斷SIRS的新興生物標志物包括：①可溶性髓樣細胞觸發受體-1（soluble?triggering?receptor?expressed?on?myeloid?cell-1，sTREM-1）：血漿sTREM-1在區分膿毒癥和SIRS方面有中等程度的診斷價值[34]。Meta分析結果表明，循環中sTREM-1顯示出鑒別敗血癥與SIRS的高敏感度和中度特異性，且在預測敗血癥患者28d死亡率方面，敏感度為80.0%，特異性為75.0%[35]。因此，sTREM-1在SIRS和敗血癥中具有鑒別、診斷及預后預測價值。②誘餌受體3（decoy?receptor?3，DcR3）：在3.24ng/ml的臨界值下，DcR3可預測感染性SIRS，敏感度為96.0%，特異性為82.6%[36]。DcR3可快速區分重癥監護病房膿毒癥和非感染性SIRS。血清DcR3具有較高的特異性和敏感度，可作為SIRS、膿毒癥的新生物標志物。③可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體：其在鑒別敗血癥和SIRS方面具有診斷價值，鑒別敗血癥與SIRS的曲線下面積為0.81，敏感度和特異性分別為67.0%和82.0%[37]。

10??小結

SIRS的診斷標準不夠嚴謹，未能鑒別無并發癥和引起器官功能障礙的炎癥反應，診斷有滯后性，可能延誤最佳治療時機。目前，已有研究確定的生物標志物對SIRS有一定的預測及診斷價值，但許多生物標志物在SIRS早期識別中缺乏特異性，難以區分感染性與非感染性病因及病情演變分期，單一生物標志物難以實現對SIRS全譜的精準描述，迄今未有理想的生物標志物可充分滿足臨床需求。因此，研究SIRS時不同生物標志物體內變化規律，確定最佳檢測時點和統一截斷值，尋求高敏感度和特異性的獨立性指標或探索不同生物標志物最佳聯合應用模式實現早期、快速、準確診斷，仍是未來頗具潛力的研究發展方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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