基于Web of Science肝硬化肌少癥研究熱點及趨勢的可視化分析

王賀 黃海群 資青蘭

廣州市第一人民醫院 華南理工大學附屬第二醫院消化內科，廣州 510180

晚期肝病是一個復雜的重大健康問題，影響著全球約15億慢性肝病患者的健康［1］。肝硬化是慢性肝病的終末期，其特征是嚴重的肝纖維化，對肝功能有潛在影響。肝硬化是全球成人發病率和過早死亡的常見原因之一，患者最終有發展為失代償性肝病或肝細胞癌的死亡風險［2］。肌少癥是指由于年齡增長（原發性）或疾病（繼發性）導致的肌肉數量、質量和功能全面下降，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡等不良后果的可能性增加有關，常見于老年人、營養不良、慢性消耗性疾病、惡性腫瘤等［3］。肝硬化患者肌少癥的發生率為30%～70%，考慮受不同研究間所采用的測量工具、肝病的嚴重程度等不同因素影響，目前研究報道的肝硬化患者肌少癥的發生率有所差異［4］。研究指出，肌少癥與肝硬化患者死亡風險增加2倍獨立相關，肝硬化患者的病死率隨著肌少癥的嚴重程度或持續時間的延長而增加［5］。因此，必須提高研究者對肝硬化患者肌少癥的認識，采取有效措施改善肝硬化患者肌少癥的情況。本文基于Web of Science數據庫，采用文獻挖掘與信息可視化分析方法，探討全球肝硬化肌少癥的研究發展現狀與趨勢，以期為促進我國肝硬化患者肌少癥的研究發展提供參考依據。

資料與方法

1.文獻檢索

在Web of Science中的核心合集檢索，檢索式TS=（“cirrhosis” or “liver cirrhosis” or “hepatic cirrhosis” or“cirrhosis of liver”）ANDTS=“sarcopenia” or “sarcopenias” or“sarcopenic”，索引Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED），文獻類型限定為研究論文（Article）和綜述（Review），語種：不限，檢索時間2013-01-01至2023-09-02，檢索日期為2023-09-02。將在Web of Science檢索的文獻與引用的參考文獻以純文本格式導出，數據分析之前用CiteSpace 6.2.R4軟件對Web of Science格式的數據去重。

2.方法

使用CiteSpace6.2.R4軟件對數據進行可視化分析。建立新項目，選擇時間跨度為2013-01-01至2023-09-02，時間分區間隔為“1”，網絡節點關聯強度選擇Cosine算法，合作網絡分析時設置參數k=25，Top N=50，不選擇網絡裁剪；共現網絡分析時設置k=25，Top N=20，網絡裁剪選擇尋徑網絡法，其他設置均為默認設置。中介中心性是CiteSpace中測度節點在網絡圖譜中的一個重要性指標，中介中心性越高，說明該節點在該領域越重要，具有高中介中心性的節點通常是連接兩個不同領域的關鍵樞紐。中介中心性越高，提示與其他節點合作越緊密。采用LLR算法對關鍵詞進行聚類分析。Q值是評價聚類有效性的指標，Q＞0.3表示聚類有效；S值是評價聚類同質性的指標，S＞0.5表示聚類合理，S＞0.7表示聚類可信。

結果

1.不同年份文獻發表數量

共檢索文獻834篇，按發表年份進行統計分析。由圖1可見，肝硬化患者肌少癥的文獻發文總量整體呈上升趨勢，至2019年開始，每年總發文量在百篇的基礎上逐年增加（2023年統計到9月2日）。說明肝硬化患者肌少癥相關問題的研究是近年來的研究熱點，受到越來越多研究者的關注。

圖1 Web of Science數據庫中2013—2023年肝硬化肌少癥研究文獻發表數量

2.國家分布及合作網絡分析

對文獻進行分析，結果顯示，共有53個國家發表了肝硬化肌少癥相關研究文獻，節點間連線共64條，其中美國和日本為文獻的核心產出力量，中心性較強（＞0.1）的國家有美國、加拿大、英格蘭、德國、西班牙。肝硬化患者肌少癥相關研究文獻發文量在前10位的國家分布見表1，國家合作網絡見圖2。

表1 Web of Science數據庫中2013—2023年肝硬化肌少癥發文量前10位的國家

圖2 Web of Science數據庫中2013—2023年肝硬化肌少癥發文量在前10位的國家合作網絡圖譜

3.研究機構可視化分析

根據發文量統計展示了發文量前11位的研究機構（圖3），其中發文量最多的機構為University of Alberta，共發表了58篇文章，中心性為0.15，而University of Pittsburgh、University of London及Gifu University 3個機構的發文量相同，均為19篇。因此，研究機構共現圖譜展示了發文量前11位的研究機構。研究機構共現圖譜網絡中共有267個節點，形成622條連線，說明機構之間合作較為緊密。

圖3 Web of Science數據庫中2013—2023年肝硬化肌少癥發文量在前11位研究機構合作網絡圖譜

4.作者分布

2013—2023年肝硬化肌少癥研究發文量排名前10位的作者見圖4。其中，Nishikawa hiroki與Nishiguchi shuhe發文量達40篇以上，說明他們在此領域研究比較活躍。834篇文章共由423位研究作者發表，作者間共有1 205次合作，說明作者間合作密切。

圖4 Web of Science數據庫中2013—2023年肝硬化肌少癥發文量在前10位的研究作者共現圖譜

5.高頻關鍵詞

834篇文章共呈現401個節點，752條連線，出現頻次排名前20位的關鍵詞見表2，其中“肌少癥”“肝硬化”“病死率”排名前3，對肝硬化肌少癥患者的研究斷然離不開表征這種疾病的名詞。而病死率以197次的頻率排名第3，說明當前對肝硬化肌少癥的研究更多關注其對病死率的影響。

表2 Web of Science數據庫中2013—2023年肝硬化肌少癥研究文獻中排名前20位的高頻關鍵詞

6.關鍵詞聚類分析

共顯示18個聚類，Q值為0.730 4，S值為0.878 2，聚類結果可信。18個聚類分別為#0 sketetal muscle mass（骨骼肌質量），#1 liver transplantation（肝臟移植），#2 risk（風險），#3 refractory ascites（難治性腹水），#4 insulin resistance（胰島素抵抗），#5 branched-chain amino acids（支鏈氨基酸），#6 impact（影響），#7 liver cirrhosis（肝硬化），#8 parenteral nutrition（腸外營養），#9 treatment（治療），#10 sketetal muscle depletion（骨骼肌萎縮），#11 liver diseases（肝病），#12 hepatic encephalopathy（肝性腦病），#13 inflammatory bowel disease（炎癥性腸病），#14 computed tomography（計算機斷層掃描），#15 liver transplant（肝移植），#16 lower extremity function（下肢功能），#17 skeletal muscle（骨骼肌）。

7.關鍵詞突現

對2013—2023年肝硬化肌少癥的研究文獻進行共現關鍵詞突現分析（圖5），結果顯示共有25個關鍵詞突現，其中突現持續時間最長（5年）的兩個關鍵詞是“骨密度”和“預后因素”，“衰竭”“嚴重肌肉衰竭”“疾病”“雙盲”4個關鍵詞的突現強度最強（＞5）。

圖5 Web of Science數據庫中2013—2023年肝硬化肌少癥研究文獻中25個關鍵詞的突現分析圖

討論

1.研究現狀及熱點分析

近十年，肝硬化肌少癥的研究文獻逐年增加，但2019年之前的發文量增幅較小，每年的發文量未突破百篇，直至2019年后發文量在百篇的基礎上逐年增加，說明近5年肝硬化肌少癥的研究日益受到關注。美國和日本的發文量均超過百篇，是文獻的核心產出力量。我國雖然是肝病大國，但對于肝硬化肌少癥方面的研究仍欠缺，發文量排名位于第4位。國家間的合作欠缺，但研究機構及作者間的合作較為緊密。關鍵詞可視化分析，除肝硬化、肌少癥兩個關鍵詞外，病死率以197次的頻率排名第3，說明當前對肝硬化肌少癥患者的研究更多關注其對病死率的影響。同時，對于肝硬化患者肌少癥的診斷、機制與治療，及其與肝癌、肝性腦病等共病關系之間的研究是近年來的研究熱點。護理人員方面更多關注肝硬化患者肌少癥的危險因素、營養狀況及其生活質量等方面的研究。

2.研究熱點分析

2.1.肝硬化肌少癥的診斷與機制 目前，肌少癥的診斷方法主要有雙能X線吸收法、生物電阻抗技術、CT、MRI等。診斷肝硬化肌少癥的參考標準仍有待建立：基于CT的骨骼肌指數（SMI）已成為評估肌少癥廣泛使用的參數，但需要專門的技術和專業知識［6-7］。也有研究使用腰大肌的橫向厚度（TPMT）進行診斷，即根據身高標準化的腰大肌最大橫向直徑，這是一種在日常臨床工作中容易獲得的方法［8］。雙能X線吸收法需使用特殊的機器才能進行，國內很多醫院未普及。生物電阻抗技術因其具有操作簡便、費用低，是近年來臨床診斷肌少癥的研究熱點。MRI由于檢查費用昂貴，未得到推廣應用。

肝硬化可導致糖原儲備減少和代謝改變，通過激活泛素-蛋白酶體途徑刺激肌肉蛋白水解［9-10］。肝硬化的持續慢性炎癥可導致促炎細胞因子顯著升高，進而刺激肌肉自噬［11］。炎癥誘導泛素-蛋白酶體系統可通過激活肌肉萎縮相關基因而與肌肉萎縮相關聯［12］。肌肉生長抑制素抑制肌肉衛星細胞增殖和分化，骨骼肌中肌生長抑制素水平升高可導致肝硬化患者的肌少癥［13］。對肌少癥細胞、分子機制的深入研究和理解可能在制定靶向治療與預防策略中發揮關鍵作用。對肝硬化患者發生肌少癥及肌少癥對肝硬化影響的相關機制研究仍有許多空白信息，未來的研究應側重于肌少癥的生物學途徑和改進診斷方法，為嚴重肌少癥患者開發持續卓越的治療方法，以及建立預測肌少癥治療反應的敏感措施。

2.2.肌少癥與肝硬化并發癥關系 肝硬化常見的并發癥有肝性腦病、腹水、消化道出血、肝衰竭等。肝硬化患者的肌少癥可增加輕微或明顯肝性腦病的風險。Hanai等［14］報道，在120名肝硬化患者中，肌少癥［危險比（HR）=3.31，95%可信區間（CI）=1.19～9.42，P=0.02］是輕微肝性腦病發生率的獨立不良預測因素。一項meta分析顯示，肌少癥與肝性腦病密切相關（HR=2.74，95%CI=1.87～4.01）［15］。腹水是肝硬化患者發生肌少癥的高危因素，近50%腹水患者合并肌少癥。肌少癥與腹水嚴重程度存在密切關系，合并肌少癥的患者更容易出現腹水，腹水程度也更加嚴重，肌少癥患者中3級腹水的發病率為42.9%，而非肌少癥患者為18.3%［8］。肝硬化合并肌少癥患者12個月內肝衰竭的發生率約為35%，而無肌少癥的肝硬化患者發生率為15%，可見肌少癥是增加肝硬化進展為肝衰竭的危險因素［16］。目前，肌少癥與肝硬化相關并發癥的關系研究仍處于初步探索階段，肌少癥與肝硬化相關并發癥仍是后續研究的熱點。

2.3.肝硬化肌少癥的運動研究 危險因素的早期識別和預防干預對延緩肝硬化患者肌少癥的進展及其相關并發癥的發展是非常重要的［17］。運動是一個可改變的危險因素，并且仍然是預防和控制肌少癥的主要干預措施。不同的運動類型對肌肉相關結果的影響不同，抗阻運動通過誘導肌肉損傷和再生以及蛋白質合成來增加骨骼肌質量［18］。耐力運動可提高肝硬化肌少癥患者的功能能力，但不一定能逆轉肌少癥［19］。有研究顯示，與耐力運動相比，抗阻運動能顯著增加肝硬化合并肌少癥大鼠的肌肉質量和細胞橫截面積，提示抗阻運動在肝硬化伴肌少癥患者中的效果優于耐力運動［20］。抗阻和耐力運動的結合與單一的抗阻/耐力運動相比，作用效果尚不清楚。耐力運動包括慢跑、騎自行車、太極拳等。王勤［21］的研究中，對照組采用常規護理，干預組在對照組基礎上進行24式太極拳干預方案（每周干預3次，干預總時長為6個月）。與對照組相比，干預組的握力、步速、平衡功能均得到改善，四肢骨骼肌質量指數提高（P＜0.001）。Aamann等［22］研究者對39例肝硬化患者進行抗阻訓練（1 h/次，3次/周，為期12周），結果與對照組相比，干預組的肌肉力量增加了13%，股四頭肌橫截面積增加了10%。目前，大多數的運動干預周期較短（集中在2～3個月），運動強度為中等，且運動方式較為單一，缺乏多類型的聯合運動干預，我國對于肝硬化伴肌少癥患者的運動干預研究欠缺［21］。

2.4.肝硬化肌少癥的營養研究 營養不良在肝硬化患者中很常見，其發生率為20%～50%［23］。雖然營養在肝硬化肌少癥治療中的作用尚不清楚，但也建議優化飲食，包括攝入足夠的蛋白質和營養素。目前，支鏈氨基酸在攝入對降低病死率等相關并發癥方面的作用仍存在爭議，但仍建議患者攝入支鏈氨基酸及維生素補充劑［24］。2020年，歐洲臨床營養和代謝學會（ESPEN）更新了肝病的臨床營養相關指南，指出對于肝硬化伴營養不良和（或）肌少癥患者，應經口進食攝入蛋白1.5 g/（kg·d）；對于“不能耐受”蛋白質的患者，應口服植物蛋白或支鏈氨基酸補充劑25.0 g/（kg·d），以滿足患者對蛋白質的攝入要求；對于經口進食無法滿足營養及能量需求的患者，可考慮給予腸內營養或腸外營養支持［25］。《2021年美國肝病學會實踐指導：肝硬化患者營養不良、衰弱和肌肉減少癥》一文指出，針對營養不良的肝硬化患者，應采用多學科團隊進行個體化營養咨詢，及早進行系統科學的營養干預，并要保證患者充足的營養攝入［26］。肝硬化患者所需的蛋白質及熱量由患者的個體情況決定，可通過分餐進食或夜間加餐的方式（3餐+3次加餐，包括夜間加餐）攝入每日所需的能量和蛋白質等營養素［25］。同時，應盡量減少患者的禁食時間或頻率，當預計空腹時間需＞10 h時，可靜脈輸注葡萄糖；預計3 d不能進食者，應給予全腸外營養支持治療［27］。王箐華等［28］對150名肝硬化患者給予個性化中醫營養護理干預，結果顯示患者的腹水情況及營養狀況均得到改善。一項前瞻性多中心研究發現，對于合并超重/肥胖的代償期肝硬化患者，采用16周的量身定制飲食及適度運動等非藥物干預措施可有效減輕體質量并降低門靜脈壓力［29］。對肝硬化患者的營養狀況進行早期評估，并且早期、及時予以針對性治療，對其預后具有積極作用［30］。飲食和運動鍛煉對肝硬化伴肌少癥患者的預后均有積極影響，此領域的研究目前處于早期發展階段。

小結

本文對2013—2023年WoS收錄的肝硬化肌少癥研究文獻從發文量、國家及研究機構、作者、關鍵詞等方面進行分析，肝硬化肌少癥的研究受到越來越多的關注，雖然發文量逐年增多，但總體發文量仍較少，且不同國家/地區的合作較少。通過對關鍵詞的分析，反映出肝硬化肌少癥的機制及治療、危險因素及影響、共病關系的臨床研究、營養狀況、功能及生活質量等目前的研究熱點以及趨勢。從肝硬化肌少癥的診斷與機制、并發癥關系、運動及營養研究方面進行討論分析，指出目前的研究現狀及不足，為今后的研究提供參考。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明王賀：論文撰寫、修訂、質量控制；黃海群：制訂文獻檢索策略并進行文獻檢索、信息分析；資青蘭：論文撰寫、指導