急性大動脈粥樣硬化型腦梗死患者血清CTRP5水平的相關性分析

散丹 李自如 袁軍

1內蒙古醫科大學內蒙古臨床醫學院，呼和浩特 010000；2內蒙古自治區人民醫院神經內科，呼和浩特 010000

急性腦梗死是因急性腦部循環障礙，局部缺血、缺氧和腦組織壞死，導致局灶性神經功能缺損，嚴重時可危及生命，易留后遺癥，因其高發病率、高復發率、高殘疾率、高病死率等特點，成為一大公共衛生問題，其逐年上升的趨勢也造成了嚴重的經濟負擔和社會負擔［1-5］。大動脈粥樣硬化是腦梗死患者［6-11］中最常見類型，其神經損傷重且預后較差［12-13］。急性腦梗死的危險因素既包含可調控的因素（例如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙行為、過量飲酒等），也包括無法改變的年齡因素和遺傳傾向［14-16］。單獨的高血壓、血脂失衡、血糖異常等代謝異常均已被證實為獨立提升腦梗死風險的關鍵要素，當這些不利條件疊加時，則加劇腦動脈的粥樣硬化進程。動脈粥樣硬化是急性大動脈粥樣硬化（ALAA）型腦梗死的根本病因。動脈粥樣硬化是一種慢性進行性疾病，表現為以脂肪代謝障礙為核心，同時伴有血管內皮細胞功能障礙，伴隨炎性細胞侵入引起的炎癥反應，最終可能導致粥樣硬化斑塊破裂，形成血栓，誘發腦梗死［17-19］。補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白包含15個成員（CTRP1-15）［20］。補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白5（CTRP5）是分子量為25 kD的分泌蛋白，廣泛表達于脂肪組織、視網膜色素上皮、睫狀上皮、肌細胞等部位，表達水平最高的是脂肪組織［21］。針對大動脈粥樣硬化（LAA）型腦梗死，其預防工作可以從高風險個體的早期鑒別著手，通過提早實施干預策略，在疾病演進的初期階段實現有效預防，改善整體康復效果，并著重于減少病癥的再次發作［22］。血清CTRP5水平有望作為LAA型腦梗死的一種新型生物標志物，可與其他生物標志物聯合評價及預測其發生發展。

資料與方法

1.一般資料

前瞻性研究，選取2022年12月至2023年10月在內蒙古自治區人民醫院住院的首次發病ALAA型腦梗死患者112例為ALAA型腦梗死組、55例非腦梗死但存在顱內外大動脈粥樣硬化的患者為LAA型非腦梗死組，以及具有顱內外大動脈斑塊的41例患者為斑塊組，37名健康體檢者作為正常組。依照美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分將腦梗死患者分為輕度（1～4分）和中重度（≥5分）兩組［23-24］。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，所有參與者均簽署知情同意書。

2.納入與排除標準

2.1.ALAA型腦梗死組的納入標準 ⑴年齡＞18歲；⑵符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準；⑶針對入選的腦梗死病例，研究設定了一套嚴格的篩選標準：首先，借助血管影像學檢測手段，確定其神經功能損害與顱內或顱外大動脈狹窄程度達到50%以上，乃至發生閉塞狀況，屬于動脈粥樣硬化類型；囊括雖然未能通過直接檢測顯示出50%以上的動脈狹窄或閉塞，但卻可通過間接證據進行判斷的病例，比如運用CT或磁共振成像（MRI）掃描發現，在大腦皮質、腦干、小腦或皮質下部位存在直徑大于1.5 cm的梗死病灶，且伴隨典型的皮質功能障礙癥狀表現，如失語、意識水平變化、體像感覺異常等，亦或是關聯到腦干及小腦功能受阻的現象；被納入研究的患者必須至少有1種動脈粥樣硬化性卒中的風險因素，包括但不限于年齡偏大、高血壓、高血脂等問題，或已證明存在全身性動脈粥樣硬化性疾病，如動脈斑塊形成或冠狀動脈疾病；排除因心臟來源的栓塞所引發的腦梗死病例。⑷經過頭顱影像學檢查，并結合2名神經內科專家共同分析研判為ALAA型腦梗死。⑸在發病起72 h窗口期內進行關鍵性的靜脈血液樣本采集。

2.2.LAA型非腦梗死組的納入標準 若顱內外大動脈的血管影像學檢查結果顯示存在狹窄程度超過50%或完全閉塞的現象，且此類病變特征與動脈粥樣硬化相符；同時，頭部CT或MRI掃描顯示大腦皮質、腦干、小腦區域或大腦半球皮質下的梗死病灶直徑不超過1.5 cm時，才可能符合某種特定的診斷條件；若頸部血管通過彩色超聲或血管造影檢查并未顯示出顯著異常或僅有輕微改變，則上述診斷依據不足以確立腦梗死的診斷。

2.3.斑塊組的納入標準 頸部血管彩色超聲提示有斑塊，且血管影像學檢查證實顱內或顱外大動脈無狹窄。在研究中，專業人員運用頸動脈超聲技術對受試者進行了嚴謹的檢測，遵循盲法原則評價結果，判定頸動脈斑塊的標準在于超聲顯像中發現的特定病灶：當位于雙側頸總動脈、頸內動脈及其分叉位置處，病灶向血管內腔突起程度達到至少1.5 mm，或者局部內膜-中膜厚度相較于臨近正常管腔內膜-中膜厚度增加超過50.0%。

2.4.正常組的納入標準 借助頭頸部影像學檢測手段，不存在因顱內或顱外血管病變引發的腦卒中現象，評估無大動脈硬化癥的存在。

2.5.所有入組患者排除標準 年齡≤18歲；已予以靜脈溶栓至其他血管內；急性肺部、泌尿系、顱內感染，免疫系統疾病，嚴重肝腎功能異常；既往有腦梗死、房顫等病史；有腦出血、顱內腫瘤、顱腦外傷等疾病；有中毒、甲亢等代謝性疾病病史；妊娠、哺乳期婦女［25］；精神疾病患者［26-27］；未簽署知情同意書且不同意參與本研究。

3.樣本采集

入選者空腹狀態下行靜脈血采集，室溫血液自然凝固15 min，離心20 min（轉速3 000 r/min，離心半徑為10 cm），收集上清液，放入-80 ℃冰箱保存，檢測前室溫解凍。

4.觀察指標

患者年齡、高血壓、吸煙、入院血壓、糖化血紅蛋白、血脂、心臟射血分數、血清CTRP5水平、NIHSS評分等。

5.實驗方法

利用酶聯免疫吸附技術（ELISA）［28］對血清中的CTRP5水平定量測定，實驗程序嚴格遵循了內蒙古恒生生物科技有限公司所提供的試劑盒配套說明書來進行實施。

6.統計學處理

運用SPSS 26.0軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用獨立樣本t檢驗、非參數U檢驗、單因素方差分析、非參數檢驗；計數類資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。采用Pearson相關性分析或Spearman秩相關分析探討CTRP5與NIHSS評分之間的關系。針對可能影響腦梗死發病風險的因素，使用二元邏輯回歸模型篩選包括ALAA型腦梗死在內的影響因子，構建受試者操作特征曲線（ROC）。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.ALAA型腦梗死組、LAA型非腦梗死組、斑塊組及正常組的基線資料比較

4組基線資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 4組基線資料比較

2.ALAA型腦梗死組、LAA型非腦梗死組、斑塊組與正常組血清CTRP5水平比較

結果表明，ALAA型腦梗死組、LAA型非腦梗死組、斑塊組與正常組血清CTRP5的水平分別為0.28（0.27，0.29）μg/L、0.28（0.28，0.29）μg/L、0.27（0.26，0.28）μg/L、0.26（0.27，0.26）μg/L，對4組樣本進行兩兩比較，正常組與其他3組（即ALAA型腦梗死組、LAA型非腦梗死組以及斑塊組）、斑塊組與腦梗死組、斑塊組與非腦梗死組，差異均有統計學意義（F=5 259.50、538.00、5 327.00、51 466.50、5 441.00，均P＜0.05），見圖1。

圖1 4組血清CTRP5濃度水平比較

3.ALAA型腦梗死組各亞組的基礎情況比較

ALAA型腦梗死組的輕、中重度患者甘油三酯、嗜堿細胞、射血分數、糖尿病、冠心病比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 ALAA型腦梗死患者各亞組的基線資料比較

4.ALAA型腦梗死中不同程度腦梗死患者的血清CTRP5水平比較

本研究中輕度腦梗死組、中重度腦梗死組的血清CTRP5水平分別為0.28（0.27，0.29）μg/L、0.27（0.27，0.29）μg/L，兩組比較差異均無統計學意義（t=0.73，P=0.467）。

5.ALAA型腦梗死組血清中CTRP5水平與NIHSS評分的相關性分析

在評估血清中CTRP5水平對臨床診斷的價值時，針對ALAA型腦梗死患者的探究涉及了血清CTRP5濃度與其神經功能缺損程度的關聯，具體表現為與NIHSS評分的相關性。運用Pearson相關性分析手段，揭示了一個不顯著的相關關系：即CTRP5濃度水平與NIHSS評分之間的關聯系數r值為-0.156，對應的P值為0.100，這表明二者之間不存在統計學意義上的明確聯系，見圖2。

圖2 112例ALAA型腦梗死患者CTRP5水平與NIHSS評分的相關性分析

6.ALAA型腦梗死患者的多因素二元logistic回歸分析

針對CTRP5與ALAA型腦梗死關聯性的探究中，研究納入了112例ALAA型腦梗死患者作為腦梗死組，并設立對照組包含了非腦梗死個體，包括LAA型非腦梗死組55例、斑塊組41例以及正常組37名對照，共計133例。對兩組基礎數據進行統計分析，發現CTRP5的濃度水平、甘油三酯含量、Na離子、CI指數以及入院舒張壓情況，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。運用二元logistic回歸模型，將上述有統計學差異的指標設為獨立變量，以是否罹患腦梗死作為依變量進行分析。結果顯示，CTRP5的OR值為0.002，且差異有統計學意義（P＜0.05），表明CTRP5濃度的升高對應著患病風險的升高，即CTRP5可能扮演了ALAA型腦梗死的風險因素，見表3。

表3 112例ALAA型腦梗死患者的多因素二元logistic回歸分析

7.CTRP5的ROC（根據血清中CTRP5水平初步診斷ALAA型腦梗死的ROC）

在對二元logistic回歸曲線進行深入分析后，發現CTRP5水平對于ALAA型腦梗死存在影響作用。通過精確計算，確定了診斷ALAA型腦梗死的最優CTRP5濃度臨界值為0.267 μg/L，在這個閾值下，診斷的敏感度高達87.5%，而特異度則表現為91.9%。同時，ROC曲線下面積為0.937，95%CI0.895～0.980，對應的P＜0.05，證明了CTRP5在鑒別ALAA型腦梗死病例方面具備一定的有效性和準確性，見圖3。

圖3 血清CTRP5水平診斷ALAA型腦梗死的價值ROC

討論

本研究中4組CTRP5濃度比較，正常組與其他3組（即ALAA型腦梗死組、LAA型非腦梗死組以及斑塊組）、斑塊組與腦梗死組、斑塊組與非腦梗死組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；所測定的ALAA型腦梗死組各亞組（輕度NIHSS：1～4分、中重度NIHSS：≥4分）中CTRP5水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），無法得出CTRP5水平與ALAA型腦梗死嚴重程度間存在明確關聯性的結論。造成這一現象的原因有多重考量：首先，NIHSS評分所得出的相關性分析受限；其次，不同的責任血管在經歷再通過程時可能產生的沖刷效應會干擾CTRP5向周圍血液系統的分布；此外，鑒于人體內自然分泌的CTRP5總量較低，需要更大劑量的CTRP5變化才能揭示其潛在作用；最后，本研究樣本數量相對有限。

在進一步的數據分析中，對112例ALAA型腦梗死患者與133例非腦梗死患者通過運用二元logistic回歸模型，將存在統計學差異的因素設為獨立變量，以是否罹患腦梗死為依賴變量進行分析。結果顯示，CTRP5的OR值為0.002，且差異有統計學意義（P＜0.05），這表明CTRP5水平的增加與升高腦梗死發生風險呈正相關關系。這一證據暗示CTRP5可能是ALAA型腦梗死的一個潛在保護性因素。

CTRP5水平被二元logistic回歸分析揭示為影響ALAA型腦梗死的一個顯著因子。基于此模型，確定了用于區分ALAA型腦梗死的最優CTRP5濃度臨界值為0.267 μg/L，這一臨界點對應的檢測敏感度高達87.5%，特異度則為91.9%。此外，ROC所展現的曲線下面積為0.937，其95%置信區間為0.895～0.980，且P＜0.05，這表明CTRP5在診斷ALAA型腦梗死時具有顯著辨別效能。

在對比分析中發現，ALAA型腦梗死患者的血清CTRP5水平相較于單純患有大動脈粥樣硬化但尚未發生腦梗死的對照組，呈現出顯著增高的特點。這提示了血清CTRP5水平與ALAA型腦梗死及大動脈粥樣硬化事件之間存在著緊密聯系；在ALAA型腦梗死患者的研究中，并未檢測到血清中CTRP5濃度水平與神經功能缺損的嚴重程度之間存在關聯關系；血清中的CTRP5水平有望成為預測ALAA型腦梗死以及評估大動脈粥樣硬化風險的一種潛在生物標志物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明散丹：研究設計與實施、數據采集與分析、文章撰寫、統計分析；李自如、袁軍：研究設計與實施、數據分析、對文章的知識性內容作批評性審閱