小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療老年類風濕關節炎患者的效果

蓋楠楠 郭華,2 張潔 鮑蘊琦

1西安市第五醫院風濕免疫科，西安 710082；2西安市中心醫院骨科，西安 710003

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是風濕免疫科臨床常見的自身免疫性疾病之一，若未獲得及時有效的診治，隨著病情的持續惡化，會嚴重影響患者身心健康［1］。甲氨蝶呤與來氟米特均是臨床上治療RA的有效藥物，但二者作用機制存在明顯的差異，由此推測，二者聯合應用可能具有一定的互補作用，進而有利于患者早日康復。另有研究表明，殼多糖酶3樣蛋白1（chitinase 3-like protein 1，CHI3L1）屬于幾丁質酶蛋白家族重要成員之一，介導了機體炎癥反應以及細胞增殖、分化等過程，可能在RA發生、發展過程中發揮著重要作用［2］。可溶性基質裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）屬于白細胞介素-33（interleukin-33，IL-33）重要受體，可實現對IL-33/ST2信號通路的調控，進而介導RA發生、發展過程［3］。IL-32屬于新型炎癥因子，已被證實在骨代謝過程中發揮著重要的作用［4］。筆者查閱文獻發現，目前，有關小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療RA患者的研究并不少見，但關于上述用藥方案對老年首發RA患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平影響的研究鮮有報道。鑒于此，本文通過研究小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤對老年首發RA患者骨代謝指標及血清CHI3L1、sST2、IL-32水平的影響，以期為上述治療方案在RA中的應用提供理論依據，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取西安市第五醫院2020年2月至2023年2月收治的120例老年首發RA患者進行隨機對照試驗。采用隨機數字表法將其分為配合組和參考組，各60例。配合組男37例，女23例，年齡61～87（70.22±5.29）歲，體質量指數（body mass index，BMI）17～31（22.87±1.55）kg/m2，病程6個月～10（4.76±0.85）年。參考組男38例，女22例，年齡61～88（70.31±5.34）歲，BMI 17～31（22.94±1.58）kg/m2，病程6個月～11（4.82±0.87）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。納入標準：⑴所有受試者均與《2018中國類風濕關節炎診療指南》中制定的診斷標準相符［5］；⑵有關節壓痛與關節腫脹等臨床表現；⑶年齡＞60歲；⑷均為首次發病。排除標準：⑴合并重大感染、免疫性疾病或惡性腫瘤；⑵神志異常；⑶心、肝、肺等臟器發生嚴重病變；⑷對相關藥物過敏；⑸既往有乙醇和/或藥物濫用史。

本研究經西安市第五醫院醫學倫理委員會批準（2024-01）。患者均已簽署知情同意書。

2.方法

參考組口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H31020644，規格2.5 mg）治療，初始劑量為7.5 mg/次，1次/周，按照受試者耐受性及治療效果逐漸調整劑量，最大劑量≤15.0 mg/次。配合組則于參考組的基礎上口服來氟米特片（河北萬歲藥業有限公司生產，國藥準字H20080054，規格10 mg），劑量為10 mg/次，1次/d。兩組均持續治療90 d。

3.觀察指標

⑴治療后，對療效進行評估。療效判定標準如下。①顯效：關節活動功能趨于正常，關節疼痛、腫脹等癥狀基本消失，受環境刺激無復發；②好轉：關節活動功能有所改善，關節疼痛、腫脹等癥狀有所緩解，受環境刺激偶有復發；③無效：關節活動功能以及疼痛、腫脹等癥狀均無緩解，受環境刺激易復發。總有效率=（總例數-無效例數）/總例數×100%。⑵臨床癥狀改善情況：觀察指標包括關節壓痛數目、關節腫脹數目、晨僵時長及雙手握力等。⑶骨代謝指標：治療前及治療90 d后，抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm）后吸取血清置于-80 ℃環境下備用。采用Cobas型全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑盒（均購自德國羅氏公司）檢測骨鈣素（bone gla protein，BGP）、骨保護素（osteoprotectin，OPG）及總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（total type I collagen amino terminal extension peptide，T-PⅠNP）水平。⑷血清CHI3L1、sST2、IL-32水平：治療前及治療90 d后，抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，3 500 r/mi離心10 min（離心半徑10 cm）后吸取血清置于-80 ℃環境下備用。采用酶聯免疫吸附試驗檢測CHI3L1、sST2、IL-32水平，有關操作按試劑盒（江蘇科維生物技術有限公司生產）說明書完成。⑸不良反應：胃腸道反應、皮膚過敏、惡心嘔吐及口腔潰瘍。

4.統計學方法

采用SPSS 24.0軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以（±s）描述，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）描述，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.療效

配合組總有效率高于參考組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組老年首發類風濕關節炎患者療效對比[例（%）]

2.臨床癥狀

配合組關節壓痛數目、關節腫脹數目均少于參考組，晨僵時長短于參考組，雙手握力高于參考組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組老年首發類風濕關節炎患者臨床癥狀對比（±s）

表2 兩組老年首發類風濕關節炎患者臨床癥狀對比（±s）

注：參考組采用甲氨蝶呤治療，配合組采用小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療，均治療90 d

雙手握力（kPa）組別例數關節壓痛數目（個）關節腫脹數目（個）晨僵時長（min）14.03±2.55 11.28±2.09 6.461＜0.001配合組參考組t值P值60 60 5.23±1.05 7.45±1.36 10.008＜0.001 4.18±0.66 6.39±0.82 16.263＜0.001 34.58±4.68 50.40±8.21 12.967＜0.001

3.骨代謝指標

治療后，兩組骨代謝指標水平均高于治療前，且配合組均高于參考組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組老年首發類風濕關節炎患者骨代謝指標水平對比（±s）

表3 兩組老年首發類風濕關節炎患者骨代謝指標水平對比（±s）

注：參考組采用甲氨蝶呤治療，配合組采用小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療，均治療90 d。BGP為骨鈣素，OPG為骨保護素，T-PⅠNP為總Ⅰ型膠原氨基端延長肽。與治療前相比，aP＜0.05

組別配合組參考組t值P值例數60 60 BGP（ng/L）治療前18.02±3.61 18.09±3.55 0.107 0.915治療后27.48±5.02a 24.16±4.19a 3.933＜0.001 OPG（ng/L）治療前3.80±0.59 3.82±0.61 0.183 0.856治療后5.02±0.74a 4.45±0.66a 4.453＜0.001 T-PⅠNP（μg/L）治療前25.89±6.20 26.10±6.25 0.185 0.854治療后43.17±8.59a 36.92±7.33a 4.287＜0.001

4.CHI3L1、sST2、IL-32水平

治療后，兩組血清CHI3L1、sST2、IL-32水平均低于治療前，且配合組均低于參考組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組老年首發類風濕關節炎患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平對比（±s）

表4 兩組老年首發類風濕關節炎患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平對比（±s）

注：參考組采用甲氨蝶呤治療，配合組采用小劑量來氟米特配合甲氨蝶呤治療，均治療90 d。CHI3L1為殼多糖酶3樣蛋白1，sST2為可溶性基質裂解素2，IL-32為白細胞介素-32。與治療前相比，aP＜0.05

組別配合組參考組t值P值例數60 60 CHI3L1（μg/L）治療前124.82±13.96 125.12±14.06 0.117 0.907治療后50.82±6.12a 78.45±8.39a 20.609＜0.001 sST2（μg/L）治療前38.84±6.27 39.02±6.31 0.157 0.876治療后28.45±4.11a 33.05±5.24a 5.350＜0.001 IL-32（ng/L）治療前20.48±3.55 20.61±3.52 0.201 0.841治療后14.32±2.01a 16.85±2.77a 5.726＜0.001

5.不良反應

兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組老年首發類風濕關節炎患者不良反應對比[例（%）]

討論

RA是一種病因未明的自身免疫性疾病，可發生于各個年齡段，尤其是中老年人發病率較高［6］。滑膜組織異常增生以及炎癥因子浸潤是RA患者主要臨床表現［7］。目前，臨床上并無RA特異性療法。因此，如何有效延緩病情發展成為該病治療的重點。甲氨蝶呤具有良好的免疫調節與抗炎作用，是全球范圍內多個權威指南推薦的治療RA的一線藥物［8］。但是，單獨使用甲氨蝶呤可能引發胃腸道不適等不良反應，難以獲得較為理想的效果。來氟米特是免疫調控藥物之一，具有毒性小以及抗細胞增殖作用強等特點，已被美國食品藥物管理局視作治療RA的首選口服藥物［9］。

本研究結果顯示：配合組總有效率高于參考組；配合組關節壓痛數目、關節腫脹數目均少于參考組，晨僵時長短于參考組，雙手握力高于參考組，與李艷琴和孫強［10］的研究報道相吻合，提示配合組用藥方案治療老年首發RA患者效果較為理想，可改善患者臨床癥狀。這可能是因為甲氨蝶呤具有細胞毒性，同時可發揮良好的免疫、炎癥調控作用，對二氫葉酸與還原酶活性均有不同程度的抑制作用，進而調控T淋巴細胞的凋亡，有利于關節炎癥反應的緩解。來氟米特是特異性免疫調控藥物之一，主要是通過影響滑膜中巨噬細胞活性來調節炎癥遞質的合成、釋放，抑制骨吸收，進而達到控制病情的目的。兩藥聯合應用可發揮協同作用，提升治療效果。此外，治療后，兩組各項骨代謝指標水平均高于治療前，且配合組均高于參考組，表明配合組用藥方案可有效改善老年首發RA患者骨代謝［11］。來氟米特進入人體后可在肝臟以及腸壁中轉化為AL771726，從而對二氫葉酸還原酶活性產生負向調控作用，抑制嘧啶合成，進而使T細胞與B細胞形成減少，降低機體內免疫球蛋白水平，間接影響炎癥因子信號通路，實現對炎癥反應的調控，改善骨代謝指標［12］。另外，CHI3L1可刺激巨噬細胞活化，并且對基質金屬蛋白酶9以及趨化因子配體2等具有調控作用，誘導多種促炎因子釋放，加重RA患者病情［13］。IL-33/ST2信號通路異常在RA的發生、發展過程中扮演著重要的角色，而sST2是ST2亞型之一。因此，sST2表達水平可有效反映RA患者疾病嚴重程度［14］。IL-32可通過調控免疫成分等途徑，刺激大量炎癥因子以及趨化因子的合成、釋放，進而使得炎癥反應級聯放大，促進骨吸收，可為RA患者疾病活動度的評估提供客觀依據［15］。本研究結果發現：治療后，兩組血清CHI3L1、sST2、IL-32水平均低于治療前，且配合組均低于參考組，再次說明配合組用藥方案治療老年首發RA患者的有效性。

綜上所述，甲氨蝶呤聯合小劑量來氟米特治療老年首發RA患者可提高臨床療效，改善患者骨代謝指標及血清CHI3L1、sST2、IL-32水平，值得推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明蓋楠楠：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據；郭華：獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導；張潔：分析/解釋數據，統計分析；鮑蘊琦：起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱