頭頸腫瘤放療后咽鼓管功能障礙機制研究進展*

鄧 銳 綜述,駱文龍,王朝永 審校

(重慶醫科大學,重慶 400016)

頭頸腫瘤為全球第6大常見腫瘤,每年包括鼻咽癌、喉癌、下咽癌、口咽癌、鼻腔鼻竇惡性腫瘤等在內的新發頭頸部惡性腫瘤超過88萬例,死亡病例超過45萬例[1-2]。頭頸惡性腫瘤的治療方式主要為放療為代表的綜合治療,隨著綜合治療水平的進步,患者存活率逐年提高,但放療所致的中耳疾病如分泌性中耳炎、粘連性中耳炎、膽脂瘤、化膿性中耳炎、慢性乳突炎等疾病發生率較高,且治療效果不佳,嚴重影響患者生活質量[3]。頭頸腫瘤放療所致中耳疾病的病因通常認為與咽鼓管功能障礙、放療輻射損傷、腫瘤侵犯、局部免疫炎癥反應、細菌感染等有關,且各種因素之間相互影響[4-7],其中咽鼓管功能障礙被認為是放療后引起各型中耳疾病的核心因素[8]。但放療后咽鼓管功能障礙形成機制較為復雜,本文就頭頸部惡性腫瘤放療后咽鼓管功能障礙機制進行了綜述,以期為臨床提供參考。

1 咽鼓管解剖結構與生理功能

咽鼓管是人體鼻咽部與耳部相連的重要通道,咽鼓管由外側的骨部、內側的軟骨部及連接處的峽部構成,具有維持中耳與外界的壓力平衡、引流中耳分泌物、防治中耳逆行感染等重要生理功能[9]。

2 放療對咽鼓管影響機制

2.1直接輻射損傷咽鼓管黏膜、肌肉、軟骨及被支配的神經 (1)放療輻射可致咽鼓管黏膜受損,直接影響咽鼓管黏膜纖毛系統。放療前期會導致咽鼓管黏膜細胞空泡化、氣孔水腫、纖毛活動減弱甚至停止,以及纖毛之間分泌物停止流動、纖毛脫落、融合、塌陷、排列紊亂;放療后期,咽鼓管黏膜會出現瘢痕修復和粘連及膜性粘連、狹窄、閉鎖,嚴重時甚至出現咽鼓管軟骨部全部粘連,造成中耳分泌物引流障礙[10]。(2)輻射可直接損害咽鼓管軟骨彈性,導致咽鼓管塌陷,引起咽鼓管開放功能障礙[11]。(3)放療后腭帆張肌可出現不同程度萎縮現象,當萎縮程度大于30%時,可出現明顯咽鼓管功能障礙[12-13]。當放療劑量超過40 Gy時,可同時出現腭帆張肌肌源性損傷,即出現肌肉炎癥、肌纖維數量減少和肌肉畸形,以及支配腭帆張肌的神經沖動傳導受阻,致腭帆張肌電生理癱瘓。二者均可引起咽鼓管開放功能失調[14]。相比于傳統二維放療,20世紀末開發的強調放療能更精確地規劃受輻射的腫瘤區域,增加保護咽鼓管正常結構的可能性,降低放療后因腭帆張肌、腭帆提肌受輻射損傷致咽鼓管功能障礙的發生率[15]。有學者通過輻射劑量分析顯示,咽鼓管、腭帆張肌、腭帆提肌所受到的輻射劑量與咽鼓管功能障礙的發展并無相關性,認為強調放療對咽鼓管功能沒有保護作用[16-18]。因此,輻射劑量與咽鼓管功能障礙的機制有待進一步探究。

2.2電離輻射致血管、淋巴管內皮細胞損傷 放療后,頸部淋巴管腫脹導致咽鼓管周圍淋巴管壓力增高時可導致咽鼓管功能障礙[19]。AVRAHAM等[20]認為,放療可通過直接損傷或消耗淋巴管內皮細胞,使得內皮細胞對輻射損傷高度敏感并發生細胞凋亡,以及通過使淋巴管軟組織纖維化,使其失去順應性,從而損害淋巴管功能,導致組織滲出,產生內毒素及回流障礙。有研究將豚鼠以60 Gy放療劑量照射后,豚鼠中耳黏膜下間質水腫,血管壁增厚伴管腔變窄,毛細血管擴張、破裂,微循環減少,組織滲出增加[21]。BASELET等[22]研究認為,輻射可損害血管舒張功能,導致血管張力惡化,誘導線粒體功能障礙和過早衰老,以及內皮細胞回縮和死亡,導致血管完整性喪失,從而引起組織液滲出增加。

2.3細菌感染及其產生的炎癥反應 頭頸部腫瘤放療后常并發鼻-鼻竇炎、鼻咽炎、放射性口咽黏膜炎等[23]。鼻腔、鼻竇、鼻咽、口咽、喉咽等黏膜上皮損傷、腺體分泌減少、黏膜纖毛功能障礙,會導致引流不暢,造成相關部位干燥、結痂、易滋生細菌、繼發細菌感染,加重黏膜炎癥,引起鼻-鼻竇炎、鼻咽炎、放射性咽炎長期反復發作,從而導致細菌上行感染至咽鼓管,引起咽鼓管功能障礙[23]。NG等[24]研究發現,在放療后的3個月內鼻竇炎發病率迅速增加,其鼻竇炎患者數量在6～9個月時達到高峰。研究表明,放療后鼻竇炎患者革蘭性陽性菌感染率高于單純鼻竇炎患者[25]。當放療劑量達到40 Gy時,鼻竇黏膜、鼻咽黏膜及口咽黏膜可發生類似的炎癥反應[24]。在接受單純放療的頭頸部腫瘤患者中,有約60%患者發生放射性口咽黏膜炎,而同步放化療患者發生比例高達90%以上[26],其原因是放療所致組織損傷部位的上皮、血管和結締組織細胞釋放了各種促炎細胞因子,致正常黏膜屏障喪失后形成潰瘍面,可繼發細菌感染[27],而長期反復發作可導致感染上行至咽鼓管。何光耀等[28]研究發現,放療后咽鼓管堵塞程度與中耳積液中白細胞介素-1等細胞因子表達呈正相關,提示放療后咽鼓管功能障礙可能與一種免疫反應介導的病理過程有關。

3 小 結

咽鼓管是維持中耳通氣引流的重要通道,其在放療后極易引發咽鼓管組織病理和生理功能的改變,從而導致中耳相關疾病。本文通過復習國內外相關文獻時發現,頭頸部腫瘤放療后咽鼓管功能障礙機制大致分為三類:輻射直接損害咽鼓管及其周圍組織、咽鼓管周圍組織內毒素增加及回流障礙、局部黏膜物理及免疫屏障受損致感染概率增加。頭頸腫瘤放療引起咽鼓管功能障礙常常由多種因素共同參與、相互影響,因此放療后中耳疾病發生率高。臨床應結合患者實際情況綜合分析,針對致病因素采取個性化的防治措施。