新興內鏡成像技術在早期食管癌診斷中的應用進展

李俊杰，竇維佳，王新

空軍軍醫大學第二附屬醫院消化內科，西安 710038

食管癌的發病率和病死率逐年升高，早期明確診斷、及時對癥治療是提高食管癌患者生存率的關鍵。食管癌癌前病變包括食管鱗狀上皮內瘤變（異型增生）及巴雷特食管（Barrett's esophagus，BE）異型增生等。早期食管癌是指腫瘤病變局限于黏膜層，病變范圍相對較小，往往沒有明顯的臨床癥狀和體征，多數患者就診時病情已處于進展期，治療效果較差。因此有學者［1］建議，在食管癌高發地區應針對高危人群定期開展食管癌的篩查工作，及時發現癌前病變及早期食管癌，并及時對癥處理，改善患者的預后。白光內鏡（white light endoscopy，WLE）是目前食管癌篩查和診斷的基礎工具，白光內鏡下取病理組織活檢是診斷食管癌的金標準。早期食管癌在WLE 下可表現為食管黏膜血管網的消失、表面不平整、微小的白色附著物和紅斑等［1］。由于分辨率和透光性的限制，WLE 無法觀察到食管黏膜紋理及血管的細微結構變化，對早期食管癌的漏診率較高。新興的內鏡成像技術，如化學染色內鏡（dye spray chromoendoscopy，DCE）成像技術、虛擬色素內鏡（virtual chromoendoscopy，VCE）成像技術、放大內鏡（magnifying endoscopy，ME）成像技術、激光共聚焦內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）成像技術、細胞內鏡（endocytoscopy，EC）成像技術、容積激光內鏡（volumetric laser endomicroscopy，VLE）成像技術和自體熒光內鏡（autofluorescence endoscopy ，AFE）成像技術等，具有高準確性、優采樣性和低微創性等優點，目前已用于早期食管癌及其癌前病變的篩查與診斷。全面了解各項新興內鏡成像技術在早期食管癌診斷中的優點及局限性，有助于在臨床診療過程中盡早明確早期食管癌的診斷。現將新興內鏡成像技術在早期食管癌診斷中的應用進展綜述如下。

1 DCE成像技術在早期食管癌診斷中的應用

DCE 成像技術是一種使用色素染料對食管管腔表面進行染色，使病灶與正常食管黏膜對比更加突出的消化內鏡檢查方法。常見的染料包括盧戈氏碘溶液、亞甲藍、靛胭脂、醋酸等。盧戈氏碘液染色內鏡下可清晰顯示WLE 未發現的食管黏膜不典型增生等癌前病變，直觀顯示出病變邊界，從而精確進行內鏡下病理組織活檢，提高早期食管癌的診斷效能。

盧戈氏染色內鏡成像技術的操作簡單并可直觀顯示可疑病灶，發現重度異型增生及早期食管鱗癌靈敏度較高，多應用于食管鱗癌高危人群的內鏡篩查與診斷，同時也作為食管癌篩查首選方式被寫入指南［2］。一項薈萃分析［3］共納入1 911例患者的盧戈氏染色內鏡檢查資料，盧戈氏染色內鏡成像技術診斷食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和重度異型增生（high-grade dysplasia，HGD）的靈敏度為92%（95%CI0.86～0.96），特異度為82%（95%CI0.80～0.85），陽性似然比為5.42（95%CI3.21～9.13），陰性似然比為0.13（95%CI0.08～0.23），曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.956，說明盧戈氏染色內鏡成像技術診斷ESCC 及HGD 的靈敏度較高。目前，亞甲藍、靛胭脂和醋酸常用于BE 的診斷。局部應用1.5～2.5%的醋酸可將非異型增生的BE組織染白，而早期食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）在幾秒鐘內就會失去醋酸白化效應［4］。醋酸內鏡診斷早期食管腺癌及癌前病變效能高，多應用于BE患者的早癌篩查與診斷。最新研究［5］發現，醋酸色素內鏡成像技術診斷HGD和EAC的總靈敏度為92%（95%CI0.83～0.97），總特異度為96%（95%CI0.85～0.99），陽性似然比為25.0（95%CI5.9～105.3），陰性似然比為0.08（95%CI0.04～0.18），說明醋酸內鏡診斷HGD和EAC的靈敏度及特異度均較高。

DCE 成像技術在臨床實踐中也存在一定的局限性，如染色耗時較長、無法研究淺表血管、可能存在染料過敏、吸入性肺炎及胸骨后不適等風險［3-6］，因此在早期食管癌篩查及診斷過程中越來越多的被VCE成像技術所取代。

2 VCE成像技術在早期食管癌診斷中的應用

VCE 指的是不使用染色劑或染料而對黏膜表面和血管進行對比增強的內鏡成像技術。第一代VCE 成像技術包括窄帶成像（narrow band imaging，NBI）技術、富士智能色彩增強（flexible spectral imaging color enhancement，FICE）技術和i-Scan 光學增強（i-Scan optical enhancement，i-Scan OE）技術。后續VCE 成像技術包括藍激光成像（blue laser imaging，BLI）技術、紋理和顏色增強成像（texture and color enhancement imaging，TXI）技術以及聯動彩色成像（linked color imaging，LCI）技術［7］。其中NBI 成像技術的臨床應用最為廣泛，它可將波長650 nm 的紅光從標準的紅、綠和藍光譜中過濾，從而在顯像時產生更好的對比效果［8］。

NBI 成像技術診斷早期ESCC 有著較高的靈敏度。NAGAMI等［9］對202例有ESCC危險因素的患者進行了早期食管癌篩查，發現非放大NBI 技術對早期ESCC 及高級別上皮內瘤變的整體準確性、靈敏度和特異度分別為77.0%、88.3%和75.2%。而MORITA 等［3］研究發現，與盧戈氏染色內鏡成像技術相比，NBI 技術能明顯提高內鏡診斷ESCC 的特異度。一項評估NBI 診斷BE 異型增生性能的薈萃分析［10］研究發現，在內鏡檢查期間使用NBI 診斷早期食管癌的總靈敏度、特異度、陰性預測值分別為94.2%、94.4%和97.5%。最近一項匯總了6 項研究、493 例患者的薈萃分析［11］報告結果為，NBI 靶向活檢對BE 異型增生的診斷準確率較高，其靈敏度為76%（95%CI0.61～0.91），特異度為99%（95%CI0.99～1.00），AUC 為0.855。上述兩項研究結果說明，NBI 診斷BE 異型增生特異度均較高，靈敏度存在差異。

與WLE 成像技術相比，VCE 成像技術增強了食管黏膜表面結構及血管紋理的可視化效果。與DCE 成像技術相比，VCE 成像技術無染色劑不良反應、縮短了觀察時間，進一步提高了早期食管癌的診斷特異度。NBI 技術對于食管癌前病變及早期食管癌有著較好的診斷性能，目前已廣泛應用于各級醫院早期食管癌的篩查及診斷，同樣作為食管癌篩查首選方式列入指南［2］。然而，目前FICE、i-SCAN、BLI、TXI及LCI僅在少數三級醫院及研究機構應用，關于FICE、i-SCAN、BLI、TXI 及LCI 診斷早期食管癌的研究尚缺乏大規模的臨床數據。

3 ME成像技術在早期食管癌診斷中的應用

ME 是將WLE 前端配置可調焦距的放大系統，將食管黏膜放大數十至上百倍，便于內鏡醫師觀察食管表面微結構和表面微血管［12］。正常食管黏膜表面的上皮乳頭內毛細血管袢（intraepithelial papillary capillary loops，IPCL）幾乎不可見，當黏膜表面發生異型增生或早期病變時，NBI結合ME鏡下可見病變組織呈現棕色，IPCL 形態表現為擴張、延長或扭曲等異常改變。目前臨床檢查過程中多采用日本食道協會的AB 分型系統對早期食管癌及其浸潤深度進行初步判斷。

GODA 等［13］共納入101 例淺表ESCC 患者后發現，NBI-ME技術診斷淺表ESCC的靈敏度為78%、特異度為95%，但在預測淺表ESCC 浸潤深度方面，NBI-ME 技術與WLI 技術的靈敏度及特異度沒有顯著差異。一項評估NBI-ME診斷ESCC浸潤深度分期準確性的薈萃分析［14］研究發現，NBI-ME 診斷ESCC浸潤深度分期的匯總靈敏度、特異度分別為90%（95%CI0.71～0.97）、90%（95%CI0.80～0.95），AUC 為0.95，NBI-ME 技術在判斷ESCC 浸潤深度方面優于WLE 技術，與超聲內鏡的診斷率相近。以上兩項研究結果認為，NBI-ME 技術診斷早期ESCC 的特異度均較高，但在ESCC 浸潤深度的診斷效能方面存在一定爭議。KAWADA 等［15］比較了NBI-ME技術以及BLI-ME 技術對早期ESCC 的診斷效能，得到NBI-ME 技術區分癌與非癌病變的準確性、靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為80.8%、87.5%、78.9%、53.8%以及95.7%，與BLI-ME 技術的診斷效能相似，且兩種技術均可提高WLI 高危患者監測過程中早期ESCC的實時檢出率。

ME 技術能夠清楚觀察食管IPCL，與NBI 技術結合凸顯了黏膜表面微結構，并且降低了炎性病變的假陽性率，對于早期食管癌的診斷具有較高的特異度，在早期食管癌浸潤深度診斷中仍可與超聲內鏡的診斷效能相當。ME 技術診斷過程對于內鏡檢查者的操作水平及控鏡能力要求較高，目前在多數有條件的醫院開展應用。

4 CLE成像技術在早期食管癌診斷中的應用

CLE 成像技術是一項新技術，可用于內鏡檢查過程中的組織學分析，被形象的稱為“光學活檢”。CLE 成像技術的原理是用藍色激光照射黏膜表面，并檢測從組織反射的熒光，提高了圖像分辨率，可將黏膜結構放大1 000倍，使得在細胞或亞細胞水平上實時觀察黏膜結構成為可能［16］。目前已開發了eCLE 以及pCLE 兩套內鏡檢查系統：前者在臨床很少使用，后者有靈活的共聚焦探頭，可以更快地獲取圖像，但其分辨率和預設的固定平面深度有限［17］。

CLE 成像技術對于診斷BE 異型增生有著較高的特異度，靈敏度尚存在差異。美國胃腸內鏡學會技術委員會的一項系統回顧和薈萃分析［10］研究發現，CLE 成像技術檢測BE 異型增生的匯總靈敏度、陰性預測值和特異度分別為90.4%、98.3% 和92.7%。一項前瞻性研究［18］對pCLE 成像技術診斷BE 相關腫瘤和異型增生進行評估，其靈敏度僅為67%，而特異度為98%，相對較低的靈敏度可能會限制CLE 在BE 常規診斷中的實用性。GHATWARY等［19］提出了一種基于支持向量機的自動BE 病理分期分類系統，該系統診斷BE異型增生的靈敏度和特異度分別達到94%和97%，CLE 與計算機輔助診斷的結合似乎克服了CLE 成像技術診斷靈敏度欠佳這一問題。而CLE 成像技術在早期ESCC 的診斷中也具有獨特的作用，其優點是實時顯示細胞和毛細血管結構。LIU 等［20］通過比較正常食管上皮和淺表ESCC 的CLE 特征，建立了診斷早期ESCC 的細胞和IPCL 模式標準，其診斷早期ESCC 的細胞和IPCL 的靈敏度為94.1%、特異度為100%。GUO 等［21］研究發現，pCLE 成像技術對i-Scan 可疑病變的診斷具有良好的靈敏度（94.6%）、特異度（90.7%）和陰性預測值（96.1%）。

CLE成像技術在早期食管癌診斷中可以最大限度地減少病理組織活檢次數，且診斷特異度高，同時還可作為其他內鏡成像技術的重要補充，在聯合診斷中具有較大的優勢，并且可以幫助臨床醫生在內鏡檢查過程中快速做出臨床決斷。但CLE 成像技術也具有一定局限性，如視野有限、無法顯示核結構、圖像解讀需高昂成本、培訓過程復雜等，因此CLE 成像技術的應用目前只局限于少數三級醫院，未能推廣到基層醫院。

5 EC成像技術在早期食管癌診斷中的應用

EC成像技術是一種新型的超高放大內鏡技術，旨在對消化道內的病變進行出色的體內評估［22］。通過檢查過程中使用1.0%亞甲藍和0.05%結晶紫的組合染色劑，EC可以清晰地觀察到細胞核和細胞結構，可與組織病理學特征相媲美。經過對鏡頭類型及放大倍率地不斷改進，2015 年具有連續變焦放大倍率500 倍的一體式單集成鏡頭問世，也使EC 成像技術發展為第四代［23］。

EC 成像技術目前多應用于ESCC 的診斷當中，與人工智能的聯合應用進一步提高了ESCC 診斷的準確性。SHIMAMURA 等［24］對2 548 張食管病變的EC 圖像進行分析，得出EC 成像技術診斷早期ESCC的靈敏度為82.5%，特異度為83.0%。隨著人工智能（artifcial intelligence，AI）的不斷發展應用，KUMAGAI等［25］開發了一種用于分析食管病變EC圖像的AI 系統，他們使用1 141 張惡性和3 574 張非惡性食管病變圖像進行訓練，并測試了1 520張EC圖像，得到使用EC 成像技術診斷ESCC 的靈敏度、特異度、準確率分別為92.6%、89.3%以及90.9%。到了2022 年，他們又使用第四代EC 基于視覺變換器模型開發了新的AI 系統，使用了更多的圖像（7 983張）進行訓練，發現AI 輔助EC 診斷ESCC 的準確率與病理學家相當（同為91.2%），AUC 為0.92［26］，AI輔助EC 診斷早期食管癌的靈敏度及特異度均得到了一定提高。

不同EC 成像技術的放大性能差異可能會影響AI 的診斷結果，但因其診斷準確性較高，AI 輔助EC成像技術有望支持內鏡醫生直接鏡下診斷早期食管癌及其癌前病變。但目前EC成像技術可獲得性差，僅在全球少數幾個中心投入使用，此外通過合適染色方法及溶液獲得高質量圖像仍然是目前的主要研究內容，且針對胃腸道病變目前還缺乏統一的EC分類標準，因此對于廣泛開展早期食管癌篩查與診斷還存在一定挑戰，距離普遍臨床應用還存在一定差距。

6 VLE成像技術在早期食管癌診斷中的應用

光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）是一種無創、高分辨率、非侵入性的新型光學成像技術，其利用低相干干涉測量原理，通過近紅外光以類似超聲的成像方式從內部組織微結構產生光學散射，可提供毫米量級深度、微米量級分辨率的生物組織微解剖圖像［27］。VLE成像技術是在OCT基礎上發展起來的一種新的先進內鏡成像技術。基于球囊探頭對長6 cm 的食管節段進行深度為3 mm的環周掃描，掃描深度可達黏膜及黏膜下層［28］。

VLE成像技術對于早期食管癌及其癌前病變診斷的靈敏度及特異度均一般，但對于早癌分期具有較高的診斷準確率。TRINDADE 等［29］提出了ESCC、非異型增生BE 和異型增生BE 的VLE 診斷標準。一項評估VLE 在食管癌診斷效能的研究結果發現，VLE成像技術診斷異型增生和早期食管癌的靈敏度在68%～83%，特異度則在75%～82%，而VLE 成像技術對早期ESCC 分期的診斷準確率超過了90%。SWAGER 等對BE 相關性腫瘤的VLE 成像技術預測評分進行了開發和驗證，確定了三個獨立預測因子：即水平分層結構的破壞、黏膜層信號的增高、不規則擴張的腺體或導管的出現，其預測評分的AUC 為0.81，靈敏度和特異度分別達到83% 和71%。STRUYVENBERG 等評估了VLE 成像技術在區分非異型增生和腫瘤性病變方面的診斷準確性，VLE 成像技術的診斷準確性、靈敏度和特異度分別為79%、75%和81%。

VLE 成像技術可集成到小探頭或導管中，通過內鏡活檢孔道進入食管提供非侵入性、高質量的細節圖像，在診斷早期食管癌及其分期方面有其獨特優勢。當然，VLE 成像技術也具有對異型增生的分辨力不夠、穿透深度有限、體外與在體成像存在差異等局限性。VLE成像技術在早期食管癌的篩查與診斷中具有潛在應用價值，后續仍需進一步前瞻性及大樣本量研究證實。

7 AFE成像技術在早期食管癌診斷中的應用

AFE 成像技術通過短波長光激發膠原蛋白、煙酰胺、腺嘌呤、二核苷酸和黃素等內源性物質，發射長波長光來提供光學對比。AFE成像技術通過自發熒光光譜區分BE 和BE 相關性腫瘤，腫瘤組織成分的改變可能會導致自發熒光信號的消失，表現為綠色背景中呈現紅色熒光信號。

AFE成像技術單獨使用對于早期食管癌及其癌前病變診斷準確率低，并且有著很高的假陽性率。GIACCHINO 等研究發現，BE 患者中單獨使用AFE成像技術檢測HGD/EAC 的總體準確率為57%。BOERWINKEL 等研究發現，AFI 成像技術診斷HGD/EAC 的靈敏度為89%，但假陽性率高達86%，此外AFE成像技術可提高輕度異型增生的檢出率。因此，僅靠AFE 成像技術的高假陽性可能無法高效進行食管診斷性的篩查，可能通過AFE 成像技術與其他成像技術的聯合提高其診斷能力。內鏡三模態成像是將AFE 成像技術與NBI 技術和高分辨率WLE 成像技術相結合而發展起來的，可降低AFE 成像技術對BE 異型增生診斷的假陽性率。VITHAYATHIL 等對比AFE 成像技術引導的pCLE及高分辨率WLE 成像技術下西雅圖方案活檢結果后發現，AFE 成像技術引導下的pCLE 與目前的早期食管癌內鏡檢查金標準的準確性相似（74.3%vs.80.0%，P=0.48）。

AFE成像技術可將食管癌早期病變通過不同熒光信號進行呈現，但其診斷的假陽性率較高且僅能觀察表面黏膜，同時也十分依賴內鏡醫師的淵博知識及豐富經驗，應用過程中存在著一定的局限性。雖然其與其他成像技術聯合應用具有一定前景，可提高其診斷效能，但從整體看目前在臨床實用性欠佳，還需要技術進步以降低假陽性率，并且需要在診斷過程中進一步進行實用性驗證。

綜上所述，DCE 成像技術、VCE 成像技術及ME成像技術可在WLE 成像技術的基礎上進一步增強食管病變處黏膜及血管的細節特征，CLE 成像技術及EC 成像技術可實現高放大倍率的組織觀察，VLE成像技術判斷早期食管癌的病變分期效果較好，AFE成像技術可增強腫瘤性病變的可視化效果。伴隨新興內鏡成像技術的不斷發展，早期食管癌及其癌前病變的診斷效能不斷提高，在未來可進一步降低早癌漏診率，提高疾病早期治愈率。不同新興內鏡成像技術各有其優缺點，單獨應用時可能無法與診斷金標準相媲美，未來可將多種內鏡成像技術聯合使用，同時輔助AI 技術，進一步提高早期食管癌及其癌前病變的診斷效能。