內皮功能障礙與冠狀動脈慢血流關系研究進展

佟 晶, 卑貴光, 楊本強

北部戰區總醫院 放射診斷科,遼寧 沈陽 110016

在常規診斷性冠狀動脈造影中,造影劑流動就像冠狀動脈血液流動,盡管沒有阻塞性冠狀動脈疾病,遠端血管充盈可能會延遲。這種冠狀動脈造影的現象通常被稱為“冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)現象”或“心臟Y綜合征”。CSF被認為是一種特定的疾病實體,然而,CSF是否應該被認為是一種特定的冠狀動脈綜合征或冠狀動脈微循環障礙發展的一個階段仍不明確[1-2]。內皮功能障礙在CSF的發生、發展過程中發揮著重要作用,研究內皮功能障礙與CSF的關系具有重要意義。本文就CSF內皮功能障礙機制、有效預測指標及治療方法綜述如下。

1 CSF概述

CSF由Tambe等[3]于1972年首次提出,其診斷基于冠狀動脈造影結果,目前比較適用的診斷標準是由Beltrame[4]提出的,患者無明顯心外膜冠狀動脈狹窄(冠狀動脈正?；颡M窄程度≤40%),但至少有一支冠狀動脈血管遠端造影劑充盈延遲,心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分級為2級或者校正TIMI幀數>27幀(30幀/s)。在疑診冠心病行冠狀動脈造影的患者中,CSF發病率約為1%～7%[5]。CSF患者易長期被忽視,約80%的CSF患者反復出現心絞痛,生活質量受到影響,甚至可發生猝死等惡性心血管事件[6]。

CSF的發病機制尚不明確,目前研究認為,其發病與內皮功能降低、微血管功能失調和早期動脈粥樣硬化等因素有關,CSF并非局部病變,而是一種全身性的病理生理改變,內皮功能障礙是CSF起病的關鍵因素[7-8]。

2 CSF內皮功能障礙機制

內皮功能障礙是CSF發病的主要原因,多種因素均可導致內皮功能障礙,最重要的是血管舒張因子和收縮因子產生不平衡,其他因素如內皮炎癥和氧化應激、基因變異等,均可通過調控血管舒縮因子表達,參與CSF內皮功能障礙的發生、發展。

2.1 血管舒縮因子失衡 血管內皮是血液和血管壁之間的天然屏障,可維持血液在管腔內的流動[9]。內皮細胞通過旁分泌和/或自分泌途徑釋放具有一定功能的活性物質,如血管舒張因子和收縮因子等[10]。目前,一氧化氮(nitric oxide,NO)被公認為是最重要的血管舒張因子之一,是最常用的衡量內皮功能的指標之一。內皮素-1(endothelin-1,ET-1)是活力最強的血管收縮因子之一,目前,ET家族中只有 ET-1存在于血管內皮[11]。當血管舒張因子與收縮因子之間的平衡被打破,血管內皮功能發生障礙[12]。國外有研究報道,CSF患者中普遍存在血漿NO水平降低和ET-1水平升高的現象[13]。血管舒縮因子失衡在CSF內皮功能障礙中起重要作用。

2.2 內皮炎癥及氧化應激 內皮炎癥和氧化應激是導致血管內皮功能障礙的危險因素之一。炎癥因子可降低內皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達,導致NO合成和釋放減少,增加環氧合酶-2的表達,導致血管收縮因子合成和釋放增加,還可以提高內皮活性氧簇的生成,進一步加重內皮細胞的氧化應激水平。有研究報道,腫瘤壞死因子、白細胞介素等炎癥因子在CSF患者血清中的水平顯著增高,且與TIMI幀數呈較強的正相關[14-15]。CSF患者的氧化應激標志物超氧化物歧化酶和丙二醛水平顯著升高,還原性谷胱甘肽水平顯著降低[16]。

2.3 基因變異 近年來,基因多態性與CSF內皮功能障礙相關性的研究逐漸增多,大多數研究集中在eNOS方面[17-20]。eNOS表達減少會導致NO合成減少,舒張血管的效應降低,影響內皮細胞功能。有研究報道,CSF患者血清eNOS水平降低,且與冠狀動脈血流速度呈負相關,提示eNOS可能與CSF相關[17-18]。但eNOS基因多態性與CSF關聯的研究結果尚不一致,仍需更大樣本研究加以證實。Sezgin等[19]研究發現,CSF患者與對照組間eNOS內含子4的“a等位基因”無顯著差異。而Ekmekci等[20]報道,“a等位基因”是CSF的獨立預測因子,并與冠狀動脈血流儲備受損有關。

血管緊張素轉換酶基因多態性也與CSF內皮功能具有相關性。Yalcin等[21]研究發現,血管緊張素轉換酶D/D基因型是CSF發病的危險因素。Zhao等[22]研究發現,肺腺癌轉移相關轉錄本1通過miR-18b-5p-MEF2A-ET-1軸參與調節CSF內皮功能障礙。

3 CSF內皮功能檢測指標

目前,診斷CSF依賴于冠狀動脈造影,但因其有創且費用較高,使CSF的診斷和隨訪進展困難。因此,尋找有效的無創檢測指標以早期診斷CSF具有重要意義。CSF內皮功能障礙的主要檢查方法有血清標志物檢測、血管內皮功能檢測及超聲心動圖等。

3.1 血清標志物檢測

3.1.1 ET-1及NO CSF患者ET-1水平升高,NO水平降低[23-24]。Sezgin等[25]研究發現,CSF患者NO水平顯著降低,且與TIMI幀數呈負相關。Zhao等[22]研究發現,冠狀動脈血流速度越慢,ET-1水平越高,ET-1水平能夠反映CSF的嚴重程度。朱娜等[26]研究發現,CSF患者無論靜息還是多巴酚丁胺負荷狀態下均存在ET-1濃度升高和NO濃度下降,負荷狀態下這種平衡失調現象更加明顯。

3.1.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸,Hcy水平升高可引起血管內皮損傷,導致冠狀動脈血流減慢[27]。Demirci等[28]研究發現,CSF患者血清Hcy水平顯著升高,提示Hcy升高可能通過對內皮細胞直接毒性作用誘導CSF內皮功能障礙,也可能通過抑制非對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine,ADMA)水解酶活性,引起NO合成減少,間接誘導內皮功能障礙。Hcy還可通過誘導氧化應激反應損傷內皮細胞,引起CSF[29]。Li等[30]研究報道,Hcy值為17.1 μmol/l可以作為預測CSF的有效截斷點,通過隨訪發現,高Hcy水平的CSF患者復發心絞痛的頻率顯著增加,提示Hcy水平有望成為預測CSF預后的指標。

3.1.3 其他與CSF相關的血清標志物 ADMA與血管內皮障礙相關,Selcuk等[31]研究發現,CSF患者血漿ADMA升高,L-精氨酸/ADMA降低,ADMA是CSF的獨立預測因子。Adropin具有潛在的內皮保護作用。Zhao等[5]研究發現,CSF患者血清Adropin水平明顯降低,且與CSF嚴重程度獨立相關。內皮祖細胞對維持內皮細胞的正常結構和功能具有重要意義。Li等[32]研究發現,CSF患者內皮祖細胞數量減少,并與TIMI幀數呈負相關。

3.2 血管內皮功能檢測 檢測血管內皮依賴性血管舒縮可用于評估內皮功能,對預測CSF有重要意義。臨床上常用的檢測方法是肱動脈血流介導的血管舒張功能(flow-mediated dilatation,FMD)和硝酸甘油依賴的血管擴張功能(nitroglycerin-mediated dilation,NMD)。有研究報道,CSF患者的FMD和NMD顯著降低[33]。郝亞逢等[34]研究報道,冠狀動脈內皮功能與肱動脈內皮功能密切相關,肱動脈舒張異常,90%會引起冠狀動脈內皮功能障礙,通過Logistic回歸分析發現,FMD和NMD降低是CSF的危險因素。

3.3 超聲心動圖 Erdogan等[35]和Comert等[36]研究均發現,超聲心動圖測定心外膜脂肪(epicardial fat tissue,EFT)厚度與CSF存在顯著正相關。伍瓊等[37]研究發現,超聲心動圖測定EFT厚度是CSF的獨立預測因子,并且與冠狀動脈血流TIMI分級呈負相關。Weferling等[38]利用超聲心動圖測定EFT發現,CSF患者的EFT顯著增厚,提示冠狀動脈周圍的EFT具有旁分泌作用,釋放的細胞因子擴散和積聚到心外膜血管壁,可誘導局部炎癥反應,這可能引起血管內皮功能障礙,從而導致CSF。

4 治療

目前,針對CSF仍缺乏循證醫學證實安全且有效的藥物,CSF相關治療方法還處于不斷探索的階段。對于CSF內皮功能障礙的治療主要有他汀類藥物、中成藥和高壓氧等。

4.1 他汀類藥物 有研究報道,他汀類藥物治療可以改善CSF患者的冠狀動脈血流和冠狀動脈血流儲備[39]。Niu等[40]對108例CSF患者進行前瞻性隨機對照研究,發現經治療后,阿托伐他汀組較對照組的ET-1水平顯著降低,NO水平顯著升高,對循環內皮祖細胞數量、粘附、遷移和增殖有更顯著的改善,提示阿托伐他汀可通過改善內皮功能來治療CSF。Arrivi等[41]研究發現,瑞舒伐他汀的抗炎特性可以保護血管內皮功能,改善CSF。

4.2 中成藥 CSF患者中成藥治療中通心絡膠囊和麝香保心丸較為常用。彭慶奎等[42]研究發現,通心絡膠囊能使CSF患者血漿NO水平升高,ET-1水平降低,循環內皮細胞計數減少,改善血管內皮功能,進而使CSF得到緩解。多項研究表明,麝香保心丸通過改善血管內皮功能增加CSF患者的冠狀動脈血流速度和血流儲備[43-44]。

4.3 高壓氧 高壓氧治療可以提高氧分壓和血氧水平,增加缺血區血流量,改善心肌有氧代謝和能量代謝。Li等[45]研究發現,與常規治療組比較,高壓氧聯合常規治療可使CSF患者FMD和血漿NO水平顯著升高,而ET-1水平顯著降低,提示高壓氧聯合常規治療可顯著改善CSF患者的血管內皮功能。

5 小結

內皮功能障礙是CSF的重要發病機制之一。明確CSF內皮功能障礙機制,并積極尋找有效的無創檢測指標和治療方法具有重要意義,目前仍需要更多深入的研究為CSF防治提供依據。