醫用超聲耦合劑技術審評關注點

李平，吳丹，熊磊，鄢峰，姜常勝

江西省藥品認證審評中心（江西省醫療器械技術審評中心），江西 南昌 330046

隨著各類超聲影像檢查治療技術的快速發展，醫用超聲耦合劑以其方便、快捷、效果明顯的優勢，廣泛應用于各類超聲影像檢查治療和新生兒中央心電監護等臨床操作，具有重要的臨床使用價值。由于該類產品成分復雜、類型多樣，臨床應用范圍廣泛，臨床使用過程中經常出現醫用超聲耦合劑微生物污染［1］、交叉感染等不良事件［2］。本研究在總結醫用超聲耦合劑注冊審評實踐經驗的基礎上，從技術審評的角度淺析醫用超聲耦合劑的審評關注點，以期為該類產品的注冊審評提供參考和借鑒。

1 醫用超聲耦合劑概述

醫用超聲耦合劑是在超聲診斷和治療操作中，填充或涂覆于超聲探頭、治療頭與人體組織間，用于透射超聲波的中介媒質［3］。其中，無菌型醫用超聲耦合劑管理類別為Ⅱ類，非無菌型醫用超聲耦合劑管理類別為Ⅰ類。其作用機理是在臨床超聲檢測過程中，超聲探頭和皮膚或組織間存在空氣，超聲波難以進入皮膚或組織。醫用超聲耦合劑通過填充探頭和皮膚之間的空隙，隔絕空氣，減小接觸面間摩擦，從而減小超聲波能量的損失，便于順利傳播［4］。

該類產品為已上市多年的成熟產品，目前市面上主要以非無菌型產品為主。由于非無菌型產品在臨床使用過程中超適用范圍使用、微生物限度超標［5］等，導致存在臨床使用風險和不良事件［6］。隨著監管機構對該類產品臨床使用的進一步規范，無菌型以及含有消毒劑的超聲耦合劑在臨床應用越來越普遍。

2 醫用超聲耦合劑技術審評關注點

2.1 適用范圍

目前臨床應用的醫用超聲耦合劑主要包括非無菌型、無菌型，部分產品含有消毒劑。應用的臨床場景也比較多，包括術中超聲、穿刺活檢等侵入性操作，經直腸、經陰道、經食管等接觸黏膜的操作，及對非完好皮膚和新生兒進行的操作［7］。非無菌型耦合劑或者微生物污染的耦合劑用于非完好皮膚、黏膜或穿刺等侵入性檢查［8］的臨床不規范使用導致的交叉感染等不良事件比較多。因此，不同類型的醫用超聲耦合劑臨床適用范圍存在差異，審評時應重點關注，其中非無菌型醫用超聲耦合劑僅用于在完好皮膚上進行超聲診斷和治療操作，對于創面、黏膜、穿刺以及通過身體腔道進行的侵入性檢查時應選用無菌型醫用超聲耦合劑。

2.2 主要性能要求

2.2.1 物理性能物理性能應重點關注外觀性狀、裝量、聲速、聲特性阻抗、聲衰減、黏度等性能要求是否符合現行行業標準YY 0299-2016。例如：產品外觀性狀應為無色或淺色透明凝膠狀，無異物，無分層，無霉變異味等；另外聲速應在1 520 m/s～1 620 m/s 范圍內，聲特性阻抗應在1.5×106Pa·s·m-1～1.7×106Pa·s·m-1范圍內，聲衰減≤0.1 dB·cm-1·MHz-1，黏度性能指標與產品的成分有關，不同產品差別較大，應根據具體產品制定。

2.2.2 化學和生物性能現行行業標準YY 0299-2016 對醫用超聲耦合劑化學性能和生物學性能要求包括pH 值、無菌、微生物限度等。對于無菌型醫用超聲耦合劑應滿足無菌性能要求；對于非無菌型醫用超聲耦合劑其細菌數≤100 cfu/1 g（mL），霉菌和酵母菌數≤100 cfu/1 g（mL），金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌均不得檢出。醫用超聲耦合劑行業標準經歷過多次修訂，最新修訂的標準為YY/T 0299-2022，于2022 年7 月1 日發布，2024 年7 月1 日正式實施，修訂后的標準在微生物限度中控制菌增加了洋蔥伯克霍爾德菌每1 g 不得檢出的要求［9］，在技術審評中應重點關注。

2.2.3 消毒成分及性能要求現行行業標準YY 0299-2016 對于含有消毒劑的醫用超聲耦合劑產品明確了消毒功能要求，即應滿足《消毒技術規范》（2002 年版）和GB/T 27949、GB/T 27951 中相應的要求［10-11］。新修訂的標準YY/T 0299-2022 針對這一部分要求進行了修訂，刪除了消毒功能相關要求，但同時在附錄C 中增加了醫用超聲耦合劑臨床使用安全性問題，明確了消毒劑的選擇以及添加目的等相關要求。由于該類產品含有消毒劑成分，具有一定的消毒效果［12］，而被臨床上廣泛應用［13］，建議選擇已上市含相同消毒劑成分的同類產品［14］。目前已上市消毒性醫用超聲耦合劑中消毒劑成分主要包括三氯羥基二苯醚、鹽酸聚六亞甲基胍等［15］。

2.3 生物相容性評價要求

2.3.1 生物相容性評價項目生物相容性研究是醫用超聲耦合劑研究資料的重要內容，是評價醫用超聲耦合劑安全性的重要方面，同時也是醫用超聲耦合劑有效性的基礎。醫用超聲耦合劑臨床上主要接觸皮膚、黏膜等，當用于非完好皮膚、黏膜等部位具有較高的臨床風險，根據GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1 部分：風險管理過程中的評價與試驗》要求，至少應進行細胞毒性、刺激、遲發型超敏反應等項目［16］。若用于腔道黏膜，應開展黏膜刺激性相關評價。

2.3.2 消毒型耦合劑試驗方法選擇含有不同消毒劑的醫用超聲耦合劑細胞毒性具有一定差異，現行標準中細胞毒性試驗采用方法為四唑鹽（MTT）比色法，該方法對材料的要求比較高。由于醫用超聲耦合劑為凝膠，建議應明確實驗條件和浸提液制備方法［17-18］。目前已上市的消毒型醫用超聲耦合劑所含消毒劑主要為三氯羥基二苯醚，對皮膚或黏膜具有不同程度的刺激，應采用GB/T 16886.10-2005 中6.3 單次接觸試驗方法，同時滿足結果為輕度及輕度以下［19-20］。

2.4 臨床評價研究

2.4.1 免于臨床評價醫用超聲耦合劑已列入《免于臨床評價醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》），主要由三氯羥基二苯醚、丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆組成［21］，其中三氯羥基二苯醚為消毒劑。應提交相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和與已獲準境內注冊的醫療器械的對比說明，證明其具有等同性。

2.4.2 臨床評價若產品主要成分與《目錄》所述產品存在較大差異，無法證明申報產品與《目錄》所述產品基本等同，建議根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》（2021 第73 號）相關要求，開展臨床評價。

同品種路徑：對于按照同品種路徑開展臨床評價的，開展技術審評時應重點關注與已上市同類產品的等同性論證過程，應提供足夠的支撐材料證明與比對產品具有等同性，包括工作原理，主要成分，主要性能指標，生物學特性，適用范圍等方面；如存在差異，還應提供差異性不對產品的安全性和有效性產生不利影響或者不引起不同的安全有效性問題的支撐材料。

臨床試驗路徑：對于按照臨床試驗路徑開展臨床評價的，開展技術審評時應重點關注臨床試驗方案設計的科學性和合理性，樣本的選擇，實驗的設計、觀察指標、臨床數據的真實性等內容。

2.5 研究資料

2.5.1 滅菌工藝研究以無菌形式提供的醫用超聲耦合劑，應明確滅菌工藝，提交滅菌確認報告。滅菌過程應重點關注產品與滅菌方式的適應性，滅菌方式對產品安全有效性的影響等內容。由于該類產品為凝膠型，在生產過程中通常采用輻照滅菌。

2.5.2 有效期和包裝研究對于大容量產品開封后多次使用的，應對產品開封后的有效期進行研究。臨床上醫用超聲耦合劑及超聲探頭的污染問題越來越被人們關注，主要原因在于醫用超聲耦合劑開封后多次使用微生物超限［22］，超聲探頭重復使用導致交叉感染［23］等。因此用于非完好皮膚、黏膜等部位的無菌型醫用超聲耦合劑，建議一次性使用，避免由于開封后多次使用導致的污染。

3 小結

隨著臨床超聲影像診斷檢查技術的快速發展和普及，醫用超聲耦合劑的應用越來越普遍。在診斷檢查過程中醫用超聲耦合劑污染，以及不同類型產品臨床使用不規范導致的交叉感染等風險也越來越受到人們的關注［24］，對醫用超聲耦合劑的質量控制和使用規范提出了更高的要求。目前，已發布了醫用超聲耦合劑相關的行業標準和指導原則，如YY 0299-2016、YY/T 0299-2022、《醫用無菌超聲耦合劑注冊審查指導原則》［25］等，對該類產品的研發、注冊申報和質量控制均提供了指導意見。

新修訂的YY/T 0299-2022 標準刪除了“非無菌型分為消毒型和非消毒型”和消毒功能性能要求，在微生物限度中增加了控制菌要求“洋蔥伯克霍爾德菌每1 g 不得檢出”，同時在附錄C 中增加了醫用超聲耦合劑臨床使用安全性問題，目的在于進一步規范不同類型醫用超聲耦合劑的使用，降低患者被感染或不良事件發生的風險，待新標準實施后，在技術審評過程中應重點關注。

近年來，傳統的非無菌型產品逐漸被無菌型產品替代，含有消毒劑的產品在臨床上的應用也越來越普遍。與產品安全有效性相關的適用范圍、主要組成成分和性能指標、生物相容性、滅菌方式、開封后的穩定性等內容，均應在技術審評過程中重點關注。本研究進行了歸納和分析，期望為該類產品注冊申請、質量控制以及技術審評提供參考和借鑒，確保上市產品的安全性、有效性和質量可控性。