神經病理性疼痛的研究進展

邵儀,藍心,陳運滏綜述 史靜審校

神經病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是慢性疼痛的主要類型,被國際疼痛研究協會(International Association for Study of Pain,IASP)定義為“由軀體感覺神經系統病變或疾病引起的疼痛”[1]。據流行病學研究,這種特殊疼痛影響全世界3%～17%的人群,不僅影響患者的生活質量,還增加了患者的經濟負擔[2]。

根據最初受累的部位,這種特殊疼痛分為中樞性和外周性神經病理性疼痛,可由糖尿病、帶狀皰疹、創傷、癌癥等誘發,在臨床上表現為自發性疼痛(灼痛、刺痛、麻刺感),可伴有誘發性疼痛,尤其是輕觸或寒冷時,疼痛通常為持續性且反復發作[3-4]。目前NP具體機制尚不明確,藥物治療效果不佳且不良反應較多,因此給臨床上防治該類疾病帶來了極大的挑戰。文章綜述了近年來部分NP相關的文獻,旨在從病理生理機制、診斷及治療等方面較深入地認識NP,為臨床防治提供一定的依據。

1 NP的分類

國際疾病分類(international classification of diseases,ICD)第11版將NP分為外周和中樞來源2種[5]。中樞性NP常由影響大腦、腦干或脊髓的疾病發展而來,包括中樞性腦卒中后疼痛、多發性硬化癥、脊髓損傷等,且通常在中樞神經系統損傷后數月或數年發生[6]。外周性NP多見于周圍感覺神經系統通路的病變或疾病,如三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛、神經根病等[7]。

1.1 中樞性NP 中樞性腦卒中后疼痛是由腦或腦干的腦血管病變、梗死或出血引起的,疼痛可能是自發的,也可能是誘發的,表現為痛覺過敏或異位痛[4]。多發性硬化癥是一種慢性炎性疾病,可引起中樞神經系統脫髓鞘和軸突變性[8]。老年人群中最常見的神經退行性疾病是帕金森病,常引起神經根痛和關節痛[9]。

1.2 外周性NP 三叉神經痛是口面部神經性疼痛的一種表現,病變局限于三叉神經,疼痛通常突發突止,表現為電擊樣,刺痛或尖銳性疼痛[10]。帶狀皰疹后神經痛通常表現為持久性劇烈疼痛,伴焦慮、失眠甚至抑郁,多常發生于三叉神經第一分支(眼分支)[11]。神經根病是由累及頸椎、胸、腰椎或骶神經根的病變或疾病引起的持續性或復發性疼痛,最常見于脊柱退行性改變,也可由創傷、腫瘤、感染、出血或缺血等引起[4]。

2 NP的發病機制

近年來的研究發現,NP可能的發生機制主要包括離子通道的改變、中樞和外周敏化、神經炎性反應、中樞興奮性和抑制性信號傳導之間的不平衡等[12-13]。

2.1 離子通道的改變 異位放電是指背根神經節和神經損傷部位的自發放電,是痛覺異常的電生理學基礎,與多種離子通道的活動有關[14]。當神經纖維受到損傷時, 背根神經節的電壓門控鈉、鈣通道表達增強,降低神經纖維和神經元的閾值,還能增強神經遞質的釋放,促進興奮性和外周感覺神經元的異位放電,導致自發性疼痛[2,15-16]。電壓門控鈉通道為外周感覺神經元興奮性的關鍵調節因子,與NP有關的亞型包括NaV1．3、NaV1．7、NaV1．8和NaV1.9, Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8等異位鈉通道的增殖可能降低刺激閾值,引起異位放電,導致自發性疼痛[17]。離子通道的過表達與傷害感受器的激活閾值降低以及異位放電等有關,為NP靶向離子通道治療提供了新的思路。

2.2 疼痛信號改變和下行抑制系統 下行控制系統起源于腦干和中腦,由較高的中樞控制并形成內源性調節回路,被認為是多個神經網絡中的重要環節[18]。當周圍神經發生病變時,感覺神經的電生理特性發生改變,進而導致中樞興奮性和抑制性信號之間的不平衡,使抑制性中間神經元和下行控制系統受損[2]。當大腦接收到異常信息時,對丘腦和皮質的投射發生改變,產生劇烈疼痛,此時從前腦區域投射出的信號經導水管周圍灰質到達腦干,調節下行控制系統[2]。研究表明下行控制系統兼具抑制性和易化性,抑制和易化之間的平衡是動態的,當環境、行為、情緒等變化時,動態平衡會被破壞。當離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異口惡唑丙酸(AMPA)的激活和基因表達發生變化時,延髓頭端腹內側神經元興奮性降低,分別導致易化和抑制[17]。神經損傷后,脊髓背角氯離子失調,導致內源性5-羥色胺(5-HT)系統由下行抑制轉變為下行易化,進而誘導NP[19]。

2.3 外周敏化和中樞致敏 當發生炎性反應或損傷時,外周和中樞會產生一系列神經病理變化,外周敏化和中樞致敏是NP患者痛覺超敏的主要原因。外周敏化是指傷害感受器被激活后表現出更高的興奮性和敏感性,同時對有害刺激的反應閾值降低的情況,當發生局部炎性反應或外周神經損傷時,外周痛覺神經元的反應性增加,發生痛覺超敏[20-21]。中樞敏化是一種由于反復的疼痛輸入從而增加脊髓興奮性的狀態,在此過程中,傷害性感覺神經元能產生或增加自發活動,降低能激活神經元的外周刺激閾值,增加對閾上刺激的反應[13]。在強烈的外周有害刺激、組織或神經損傷后,初級傳入神經纖維和背角神經元的活性增加,導致突觸興奮性增強,從而加速中樞致敏[15]。近年來盡管對外周和中樞敏化的機制有了一些探索,但其治療仍然是一個具有挑戰性的臨床難題。

2.4 神經炎性反應 在NP中,神經炎性反應已被認為是其潛在的常見驅動因素[22]。神經炎性反應可使朗格漢斯細胞增加,導致表皮內神經纖維的喪失,增強脊髓背角神經元的突觸傳遞和中樞致敏,最終導致異常疼痛[23-24]。隨著研究的深入,目前通常認為神經細胞釋放促炎因子和其他介質,促使炎性環境的形成,小膠質細胞作為中樞神經系統(central nervous system,CNS)的免疫細胞,是維持CNS環境穩態的主要細胞,已被證明能參與神經炎性反應的調節。當機體受到外界刺激時脊髓小膠質細胞能做出迅速反應轉變為激活狀態,激活引起的炎性反應是NP的最關鍵原因[25]。激活狀態的小膠質細胞分為M1 型(促炎表型)和M2型(抑炎表型),經典活化的小膠質細胞(M1 型)釋放促炎因子和氧化代謝物,加劇炎性損傷;而替代活化的小膠質細胞(M2型)分泌多種保護性和神經營養因子,清除細胞碎片,減輕局部炎性反應[26-27]。因此,小膠質細胞活化亞型在神經炎性反應的發生發展中具有重要作用。核轉錄因子-kappa B(nuclear transcription factor-κB ,NF-κB)是一種重要的轉錄因子,該通路的激活可以通過調控小膠質細胞M1向M2型極化狀態改變從而參與NP和炎性反應性痛覺過敏的過程[28]。

3 NP的診斷與治療

3.1 診斷 大多數NP患者都存在多種類型的疼痛,包括自發疼痛、持續或陣發性疼痛和誘發性疼痛,使其診斷變得相對復雜。現階段NP的診斷主要包括以下臨床步驟:(1)相關神經系統病變的病史,包括疼痛部位與性質、痛性加重和緩解因素;(2)患者主訴的疼痛分布與疑似病變或疾病一致;(3)感覺變化區域與疼痛區域的范圍不定,可小于、等于或超出疼痛范圍。此外,應著重于體格檢查,目的是發現可能提示感覺系統損傷的異常,主要是熱感覺和/或機械感覺缺陷;(4)懷疑NP的患者,診斷需要驗證性技術的輔助,如電生理學檢查、神經影像學檢查、量表等[29-31]。

3.2 治療 NP的治療是一項挑戰,應側重于緩解臨床癥狀而不是治療原發病。目前其治療可分為藥理學和非藥理學治療,藥理學治療包括一線治療藥物、二線治療和三線治療藥物;非藥理學治療包括介入治療、物理治療和心理治療。

3.2.1 藥物治療:一線藥物包括三環類抗抑郁藥(TCA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、抗驚厥藥[32]。TCA適用于糖尿病周圍神經病變、帶狀皰疹后遺神經痛和中樞性卒中后疼痛,鎮痛的同時還能抗抑郁[6]。加巴噴丁類藥物能與電壓門控鈣通道的α2δ亞基結合,從而減少興奮性神經遞質的釋放,可有效治療糖尿病性神經病變和帶狀皰疹后遺神經痛等相關的NP[33-34]。當TCA和抗驚厥藥在NP治療中無效或禁忌使用時,可考慮SNRIs,其能阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取,減少疼痛信號。但也存在很多爭議,如阿米替林可誘發認知障礙、行走障礙,對老年患者來說存在較大風險;加巴噴丁會誘發睡眠過度、眩暈等,并且對化療誘發的NP無效;度洛西汀可誘發惡心、口干、便秘、頭暈、嗜睡等[32,35]。

二線藥物包括利多卡因、辣椒素和曲馬多[36]。利多卡因是一種酰胺類局麻藥,能阻斷鈉通道傳遞,從而抑制疼痛信號傳遞[37]。辣椒素是來源于辣椒的一種天然化合物,可與傷害性纖維上的瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,TRPV1)配體門控通道結合,最終導致P物質耗竭從而減輕疼痛敏感性[38]。8%辣椒素貼劑在帶狀皰疹后遺神經痛的治療中具有持續性療效且較為安全[39]。曲馬多是一種弱μ阿片受體激動劑,適用于中到重度NP,相較于其他阿片類藥物,濫用的潛在風險較低,但仍可引起個體依賴[40]。

三線治療包括某些強效阿片類藥物,但由于藥物的濫用和成癮性,已減少了阿片類藥物的使用[41]。近年來,A型肉毒桿菌毒素因其單次治療效用高,也被用于NP的治療,其能抑制來自感覺神經的促炎介質和周圍神經遞質的釋放,皮下注射對周圍性NP有一定的效果[42-44]。

目前,治療NP所用的傳統藥物雖能緩解一定癥狀,但伴有各種不良反應,因此迫切需要有效且耐受性好的藥物治療。除以上藥物外,還有一些其他藥物用于NP治療。氨溴索是溴己新的一種活性代謝物,能抑制Nav1.8通道的活性,降低傷害性神經元的興奮性并抑制神經性疼痛傳遞,在推薦劑量范圍內使用時,較為安全且耐受性良好[45-46]。大麻二酚是一種天然非精神活性大麻素化合物,作用于位于中樞神經系統以及外周纖維上的大麻素受體,有抗炎鎮痛等作用,且耐受性較好,嚴重不良反應較少[47-48]。有研究表明,維生素D能有效緩解多種神經病理性疼痛,如糖尿病神經病變、帶狀皰疹性疼痛等,其能減少促炎因子釋放,減輕炎性反應從而緩解疼痛[49-50]。

3.2.2 非藥物治療:現有的藥物治療無法長期控制疼痛,還會產生耐藥性,因此,非藥物治療越來越引發關注。其中,介入治療是常用的方法,適用于難治性NP,包括神經阻滯和硬膜外類固醇注射、神經射頻消融和鞘內藥物輸注、神經刺激技術等[51]。

神經阻滯注射是治療慢性疼痛的有效方法,使用的藥物包括局部麻醉藥或聯合阿片類藥物、可樂定或類固醇[51]。神經射頻消融通過對目標部位施加電場或熱脈沖,不會對神經造成任何永久性損傷[52]。神經周圍類固醇注射可暫時有效緩解壓迫和創傷相關的周圍神經病變的癥狀[53]。臨床上使用的神經電刺激方法主要包括脊髓電刺激、外周神經刺激、經皮電刺激、深部腦刺激[43]。脊髓刺激通過引入低強度電信號刺激有髓鞘Aβ纖維,產生的非傷害性信號(Aβ纖維)掩蓋了傷害性信號(Aδ和C纖維)向大腦的傳播,從而緩解疼痛[20]。經顱磁刺激技術使用磁場刺激神經組織,適用于難治性NP患者[54]。經皮神經調節療法是一種將經皮神經電刺激和電針結合起來的鎮痛療法,在短期控制疼痛方面非常有效[55]。

此外,有許多物理治療可用于NP的管理,包括按摩、超聲波、低頻電流等;康復技術如針灸、鏡面療法和運動意象等也可用于該類患者,主要目的是減少疼痛、改善功能障礙,提高患者生活質量[56]。由于NP持續時間長,還會造成患者運動功能喪失、焦慮、抑郁、睡眠不安,因此,在NP治療過程中,心理治療也是必不可少的治療方式,且通常在藥物或物理干預失敗后進行[2]。

4 展 望

近年來NP在臨床上越來越常見,不僅可由多種疾病誘發,還與癌癥化療藥物的不良反應有關[57]。由于NP發病機制不確切,給臨床上的防治帶來了很大的困難,目前針對該類疾病的處理大多僅局限于對癥治療,并且有較多藥物不良反應。因此,NP在臨床上是一個亟待解決的棘手問題。綜上所述,未來深入探索NP發生的分子機制,為臨床防治提供新的靶點可能將會成為該研究方向的熱點。