矽肺合并系統性硬化癥診治研究進展

張光江,周杭棋,馬麗麗綜述 紀偉審校

矽肺(silicosis)是塵肺的一種類型最常見的職業性呼吸系統疾病之一,它是由吸入結晶二氧化硅(SiO2)引起的,從而引發肺實質中的纖維化反應,表現為彌漫性間質性疾病(interstitial lung disease,ILD),發病率和病死率較高[1-2]。系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是由免疫系統異常激活引起的結締組織病,臨床常表現為雷諾現象,隨后出現與毛細血管異常和特征性自身抗體相關的典型皮膚增厚,該病的特征是血管損傷和各器官纖維化,并發癥多,預后差[3-4]。伊拉斯謨于1957年首次分析先接觸SiO2后發展為SSc的關聯,后來被稱為伊拉斯謨綜合征(Erasmus綜合征),此綜合征是一種罕見綜合征,其涉及小動脈、微血管和彌漫性結締組織,其特征是皮膚和內臟器官的瘢痕形成和血管閉塞[5-6]。文章對其臨床診治進展相關研究進行綜述。

1 矽肺和SSc發病概況

矽肺和SSc的發病率存在地區差異、職業差異、性別差異、種族差異等。我國人口基數大,截至2021年底現存活的職業性塵肺病患者約45萬人[7]。2022年7月國家衛生健康委員會發布我國新發職業性塵肺病11 809例,占新發職業病人數的前列[8]。中國、印度、歐盟等國家的矽肺已成為世界職業病中病死率較高的病種[9-10]。而SSc發病率低,相對罕見,全球大約為萬分之一,其主要發病年齡段在30～50歲之間,女性發病率常高于男性,病死率較高,而我國無確切相關流行病學報道[11-14]。

2 矽肺合并SSc發病機制

2.1 SiO2顆粒刺激慢性炎性反應和自身抗體產生 伊拉斯謨綜合征的發病機制不明,有相關研究認為塵肺可誘導產生自身抗體、引起免疫復合物和免疫球蛋白包括類風濕因子(RF)增高[15]。吸入的SiO2顆粒被肺泡巨噬細胞(AM)吞噬,由于巨噬細胞的破壞,白介素(IL)被釋放,白介素2(IL-2)在慢性炎性反應和纖維化中起主要作用,炎性反應介質反過來激活T輔助細胞并進一步招募活化的巨噬細胞,以放大身體的炎性反應,當含有SiO2的肺泡巨噬細胞死亡時,SiO2顆粒被釋放并被其他巨噬細胞重新吞噬,使炎性反應循環永久化。活化的巨噬細胞和T淋巴細胞都會導致不受調節的成纖維細胞增殖和膠原沉積,導致肺纖維化。炎性反應增加,細胞外基質蛋白過度積累,成纖維細胞、上皮樣炎性反應細胞和細胞碎片聚集,由免疫介導的組織損傷通過纖維化刺激宿主發病,因此長期SiO2顆粒暴露,發生ILD、肺結核、肺癌和自身免疫性疾病(SSc、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡)的風險增加[6,16]。SiO2同樣在肺泡中積累,導致上皮細胞損傷,刺激慢性炎性反應和自身抗體產生,如抗拓撲異構酶I(抗Scl-70)和抗著絲粒抗體,最終發展為膠原蛋白積累和纖維化[17-18]。

2.2 SiO2顆粒誘導細胞凋亡失衡 據推測,SiO2顆粒可以作為抗體產生的輔助劑,通過誘導細胞凋亡失衡,刺激巨噬細胞、IL-1、血小板衍生生長因子等產生,激活更多的巨噬細胞和淋巴細胞,反過來,這些細胞增加基質金屬蛋白酶的產生,金屬蛋白酶參與細胞外基質的降解和重塑[19]。矽肺病中應答性T細胞增加和調節性T細胞(Treg)減少的失衡,同樣可能導致矽肺病患者在基本免疫條件下易患自身免疫性疾病[20]。其機制可能與SiO2誘導的巨噬細胞凋亡被人體免疫系統靶向的表位來加劇免疫介導的反應有關[21]。在結晶SiO2暴露的大鼠模型中,發現了與硬皮病相關的自身免疫反應[22]。

2.3 其他危險因素 矽肺合并SSc除了矽塵介導的自身免疫水平下降以外,其主要誘發因素是職業相關性,在芳香、酮類、烴類溶劑等化學原料相關的刺激下更容易導致SSc的發生,尤其是以男性從事石匠、金礦工、陶瓷工、牛仔噴砂、環氧樹脂、苯等相關的粉塵職業[18,23]。在相關研究的48 例 SSc 患者中,伊拉斯謨綜合征的患病率為 16.7% (8/48),均為男性,與性別之間存在統計學上的顯著關聯[24]。關于性別是否影響暴露于SiO2的SSc患者的狀況,研究結果存在不同意見,但在多因素分析中,男性被認為是與SiO2暴露相關的SSc的重要危險因素[25]。此外有研究也認為吸煙伴SiO2暴露是發生伊拉斯謨綜合征影像學改變的危險因素[18]。

3 矽肺合并SSc的診斷與鑒別診斷

3.1 矽肺合并SSc的診斷 伊拉斯謨綜合征是暴露于SiO2顆粒后發生SSc一種罕見情況的關聯疾病[26]。臨床診斷主要是對矽肺和SSc的分別診斷,并將二者進行結合。對于矽肺患者的診斷主要是結合患者職業史、臨床癥狀及肺功能檢查 (PFT)以及臨床高分辨率CT(HRCT)進行診斷[16]。肺功能通常表現為肺活量降低,通氣功能障礙,周邊氣道黏性阻力增高,彌散功能降低等;肺CT影像學常表現為不規則型肺結節、肺部腫塊、肺空洞、胸腔積液等,需排除結核、腫瘤、真菌等可能,除非其他絕對必要原因,應避免進行肺活檢,這對于臨床醫務技術人員診療水平及相應醫療設備有較高的要求,否則不利于矽肺的發現和防治。而SSc的診斷同樣根據臨床癥狀、體征、輔助檢查進行診斷。根據2013年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)公布的SSc的最新分類標準[27]進行積分,總分≥9分可診斷為SSc,具體積分如下:(1)向掌指關節近端延伸的雙側皮膚增厚(9分);(2)手指皮膚增厚(僅計算較高的分數),指端硬化:不及掌指關節但接近近端指間關節(4分)/手指腫脹(2分):(3)指尖病變(僅計算較高的分數),指端潰瘍(2分)/凹陷性疤痕(3分);(4)毛細管擴張(2分);(5)甲襞毛細血管異常(2分);(6)肺動脈高壓和/或肺間質病變(2分);(7)雷諾現象(3分);(8)SSc相關自身抗體(抗著絲點抗體/抗Scl-70/抗RNA聚合酶Ⅲ抗體)陽性(3分)。此外SSc還可能出現鈣質沉著癥、食管運動障礙等為特征的臨床癥狀,當符合矽肺和SSc相應診斷標準時,可考慮伊拉斯謨綜合征。

3.2 肺間質纖維化的鑒別診斷 肺泡巨噬細胞(AM)是SiO2進入肺部后作用的最主要靶細胞,其可識別、吞噬進入肺組織中的SiO2粉塵顆粒,產生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)自由基,并大量分泌炎性因子,觸發炎性反應,可作為抗原遞呈細胞啟動矽肺免疫應答機制,與肺成纖維細胞共同發揮作用,促進矽肺纖維化進程[28]。SSc大約有80%的患者存在肺纖維化或者ILD,其中25%～30%的患者會發展為彌漫性ILD[29],受細胞因子、信號通路、新型標志物、Toll樣受體4 (toll-like receptor 4, TLR-4)等發病機制的影響,長期吸入SiO2粉塵會導致慢性炎性反應和進行性肺纖維化(PPF)[19,30]。當矽肺合并SSc時,肺部纖維化往往不能斷定是何種疾病導致,因此在有限的條件下難以鑒別。為了進一步明確肺部病變,除了胸部CT,可行其他檢查(如正電子發射斷層掃描CT,可屈性支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗)排除傳染病和癌癥,鑒于肺部受累,可對肺實質和淋巴結進行組織活檢,結合職業史和病理結果才能對矽肺病及相關肺病病變作出診斷,肺部受累的準確判斷對于患者的治療方法至關重要[31]。為了避免誤診矽肺病,特別是對于診斷為SSc的男性患者,應詢問SiO2暴露,即使短期接觸SiO2,伊拉斯謨綜合征同樣可能會發生[16]。同時可以選擇更為先進的檢查設備,提高準確度,國外一項研究評估了45例SSc患者中運用具有高增量和減少切片數量的圖像系列檢測ILD的準確性,得出運用具有低采樣率的HRCT圖像系列能夠以極低的輻射劑量準確檢測ILD,這種方法對于SSc患者的篩查具有潛在價值[32]。

4 矽肺合并SSc的治療

4.1 治療原則 伊拉斯謨綜合征的治療取決于多器官受累的程度,治療的金標準是避免接觸SiO2粉塵。SiO2相關SSc的治療與特發性SSc的治療基本相同,治療基于ILD的嚴重程度和進展,一般而言,SSc的治療方法是基于器官的對癥治療,例如,鈣通道阻滯劑可緩解雷諾現象,主訴胃食管反流的患者給予質子泵抑制劑,而關節痛和/或肌痛患者則接受短期非甾體抗炎藥,彌漫性和進行性皮膚受累和/或嚴重器官受累的患者應給予全身性免疫抑制治療,例如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤或甲氨蝶呤(MTX)等聯用[6,16]。然而迄今為止,矽肺除了對癥治療之外,沒有有效的治療策略,完全的纖維化肺損傷無法修復,因此風濕病學家認為不應該為這類患者使用免疫抑制藥物,因為免疫抑制藥物沒有被證明是有效的,它們可能會引起非常嚴重的不良反應,如肺毒性或感染,為了不引起機會性感染對患者造成進一步的傷害,更建議只給予MTX治療關節炎和預防皮膚和肺部疾病的進展,如果纖維化進展,可考慮對該患者進行造血干細胞移植或肺移植[30]。

4.2 抗肺纖維化治療 矽肺合并SSc導致的肺纖維化是不可逆轉的,為了防止肺纖維化的進展,目前常用的藥物是吡非尼酮及尼達尼布,動物實驗及臨床試驗均證實二者能夠改善甚至減輕纖維化期矽肺及SSc-ILD患者的肺纖維化進程,從而提高生存率[33-34]。Raghu等[35]通過一項開放性無對照前瞻性研究發現,應用吡非尼酮治療特發性肺纖維化(IPF),阻止了大多數患者的肺纖維化進一步發展,并改善了少數患者的氧合狀況。此外有研究認為吡非尼酮可能對PPF患者的疾病進展和肺功能產生有益影響,特別是在不可分類ILD人群中[36]。另一項尼達尼布隨機對照試驗在全球多個國家進行,576例患者進行了治療組與安慰劑組對照,發現尼達尼布治療組患者的用力肺活量(FVC)年下降率低于安慰劑組[37]。目前,尼達尼布已在全球多個國家獲批使用[38]。

4.3 中醫藥治療 矽肺屬于中醫“肺痹”病范疇,SSc屬于“皮痹”病范疇,《黃帝內經》云“皮痹不已,復感于邪,內舍于肺”[39]。因此肺痹、皮痹在一定程度上密切相關,相互影響。通過對中醫藥文化的挖掘,有利于改善伊拉斯謨綜合征的不適癥狀。近些年來中藥提取物及聯合其他藥物治療矽肺取得了一定成就,常見的提取物有黃芪提取物、手掌參醇提取物、漢防己甲素、丹參提取物等[40],其中對漢防己甲素的相關研究頗多,劉忠鑫[41]采用漢防己甲素聯合苦參素注射液治療矽肺,不易出現不良反應,還可緩解癥狀改善肺通氣功能。劉慕珍等[42]選用漢防己甲素和羥基磷酸哌喹聯合用藥治療24例矽肺患者,經過2年臨床觀察,發現聯合用藥可阻滯和延緩矽肺病變進展。Zhang等[43]通過大鼠模型研究發現,丹參提取物隱丹參酮可通過抑制Smad和STAT3信號通路防止肺纖維化。配合中醫針刺、導引、督灸、貼敷、推拿等治療方式可改善患者不適癥狀[44]。對中醫藥文化的深度挖掘和探索,能對改善患者癥狀提供更多輔助手段。

4.4 其他治療 其他治療主要包括干細胞治療、手術治療及靶向治療等。干細胞主要是通過調節炎性反應、減少纖維化和細胞凋亡而達到改善肺功能的目的,其安全性、可靠性還需大量實驗研究加以證實。有大量實驗研究干細胞治療矽肺及SSc的有效性,目前技術尚未成熟。矽肺干細胞治療主要包括骨髓、脂肪、間充質干細胞三大類[45]。硬皮病應用造血干細胞移植可抑制病程進展,并逆轉皮膚纖維化,甚至能夠降低病死率[46-47]。隨著醫療技術的改進,造血干細胞移植等新型治療方案將得到不斷的完善,雖然仍存在許多問題[48],但通過大量的臨床研究,反復實驗,進行對照及模擬,將來干細胞治療技術或許能夠運用到臨床實踐上。對于嚴重肺部纖維化,藥物已經無法扭轉病情,醫務工作者可將目光放置于纖維支氣管鏡介入治療[49],此外肺移植是治療終末期塵肺的有效方法,術后患者生存時間會得到一定提高,生活質量得到一定改善,但圍手術期控制影響預后的危險因素較多,如排斥反應、嚴重感染等,及時處理并發癥,是塵肺肺移植獲得長期生存的關鍵[50]。進行基因檢測,尋找突變基因,運用相關基因靶向藥物進行治療具有廣闊前景。

5 小 結

目前矽肺合并SSc發病機制未闡明,國際國內診療標準尚未形成,主要是對癥和對因治療。矽肺不單可以合并SSc,還常并發肺結核、肺癌、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等,雖發病率低,但病因復雜,涉及人體呼吸、免疫、循環、血液等諸多系統,死亡率高,臨床診治棘手。臨床診斷治療往往需要呼吸科、風濕科、皮膚科、放射科、病理科多學科協同合作。因此對職業病的防護顯得尤為重要,是中醫強調“治未病”和“未病先防”的重要體現,因此要盡量做到以下:(1)加強從事職業病工人宣傳教育,做好職業病防護,按規定操作流程佩戴防護措施。(2)積極鍛煉,增強體質,提高自身免疫力,避免誘發因素。(3)加強矽肺合并SSc慢病的長期管理,監測病情,規范化治療,盡量提高患者生活質量及生存質量,做到既病防變。(4)加強合并癥、并發癥的監測,盡量個體化,多學科合作,協同治療。(5)力求減輕患者痛苦和疾病負擔,對終末期、晚期患者進行臨終關懷。