同種異體骨軟骨移植在踝關節的應用研究進展

劉飛,劉云翔,陳崇偉,李昊,王東明,段王平

(山西醫科大學第二醫院骨科,骨與軟組織損傷修復山西省重點實驗室,山西 太原 030001)

關節軟骨缺乏神經和血管,損傷后難以自我修復,臨床治療較為棘手[1]。踝關節由于活動大,軟骨損傷的發病率非常高,小面積的踝關節軟骨損傷,采用骨髓刺激術、自體骨軟骨移植和自體軟骨細胞植入治療,可取得一定的療效。但對于中、大面積的踝關節軟骨損傷(>2 cm2),這些方法的治療效果并不滿意[2]。新鮮同種異體骨軟骨移植(osteochondral allagraft transplantation,OCA)是從組織捐贈者獲取整塊軟骨和軟骨下骨,精確修補受損的關節軟骨,適用于治療中大面積的關節軟骨損傷,從已有的文獻看,治療效果滿意[3]。本文對OCA治療踝關節軟骨損傷的文獻進行綜述,為臨床開展OCA治療踝關節軟骨損傷提供參考。

1 OCA治療距骨骨軟骨損傷

距骨骨軟骨損傷(osteochondral lesions of the talus,OLT)是足踝部的常見損傷,也是踝關節慢性疼痛的主要原因之一,多發生于距骨后內側穹窿和前外側穹窿。常見原因是踝關節損傷和踝關節不穩,有報道73%的踝關節骨折、50%的踝關節扭傷和41%的踝關節外側不穩定患者中存在OLT[4]。其他原因包括距骨缺血性壞死、系統性血管疾病、長期慢性損傷、退行性關節病變、代謝或內分泌因素等[2]。小面積OLT采用傳統的軟骨損傷修復方法有不錯的療效,但對于中、大面積OLT(>2 cm2),這些方法的作用有限,因此,中、大面積OLT的治療一直是臨床治療的難點[2,4]。近年有大量的文獻報道,采用OCA治療中、大面積OLT取得了良好的效果。

2017年,VanTienderen等[5]對OCA治療OLT的文獻,進行了證據等級Ⅳ級的系統綜述。該綜述收集國際主流數據庫中1990年1月1日至2016年3月1日期間以英語發表的相關文獻,排除了治療踝關節關節炎和踝關節骨折的病例。經篩選,5項研究、90例患者、91個踝關節符合納入標準。患者平均年齡39歲(15～74歲),53%為男性。71個新鮮距骨異體骨軟骨移植物移植到距骨內側,18個移植到距骨外側,2個移植到距骨中央。OLT大小平均為(3 740.88±944.1)mm3(大小范圍1 000～10 868 mm3),這些患者中73例曾行關節鏡下微骨折治療,5例曾行自體骨軟骨移植治療,4例曾行自體帶骨膜骨移植治療。術后平均隨訪(45.0±3.3)個月(6～91個月),美國足踝外科協會(American orthopedic foot and ankle society,AOFAS)踝/后足評分從術前48分提高到術后80分,疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)由術前7.1分改善到術后2.7分。91個踝關節中有23個(25%)進行了至少一次再手術,再手術共計28次。再手術常見原因為中重度骨關節炎(14%)、骨贅引起的疼痛(9%)、移植物大面積塌陷(3%)和截骨部位延遲愈合或不愈合(1%)。共12例(13.2%)被認為是失敗的病例,其中8例(8.8%)最終行踝關節融合術或踝關節置換術。該綜述研究顯示,OCA治療OLT的成功率為86.8%,OCA可顯著改善踝關節功能狀態,能有效預防或延遲踝關節終末期手術——踝關節融合和踝關節置換術。

Wang等[6]對2001年1月1日至2020年12月31日間的OCA治療OLT文獻進行了系統分析。這期間共有25項研究報道了579例OCA患者,其中61.4%為男性。患者手術時的平均年齡為38.6歲,平均身體質量指數(body mass index,BMI)為26.9 kg/m2,平均病灶面積為1.48 cm2,平均癥狀持續時間為57.8個月。OLT部位:距骨內側(68.9%)、距骨外側(29%)和距骨中央(2.1%)。78.9%的患者在同一踝關節進行過1次手術。在OCA手術前,受累關節平均接受了1.59次手術。71.3%的患者單獨進行OCA,28.7%的患者同時進行其他手術。移植物平均大小為3.64 cm2,術后平均隨訪47.6個月。Kaplan-Meier生存分析顯示,191例患者中異體移植物5年存活率為78.1%(95% CI:71.0%～85.2%),在239例患者中移植物10年存活率為62%(95% CI:46.9%～77.0%)。對8項研究共328例患者進行了OCA手術滿意度的調查,76.7%的患者對結果滿意。

2021年,Pereira等[7]又對OCA治療成人OLT文獻進行了系統綜述。他們檢索了PudMed、Cochrane中央對照試驗登記冊、Embase數據庫和Medline指導方針數據庫。共有12項研究符合納入條件,包括191例OLT患者,平均年齡37.5歲(17～74歲),術后平均隨訪56.8個月(6～240個月),移植物總體存活率為86.6%。術后AOFAS踝關節/后足評分與術前比較,均顯著提高(P<0.05),有5項研究進行了VAS疼痛評分,與術前相比,術后評分顯著下降(P<0.05)。短期并發癥發生率為0,總失敗率為13.4%。總體效果優良。

以上文獻綜述研究顯示,OCA治療OLT手術的并發癥少,成功率約86%,移植物5年存活率70%～85%,10年存活率約60%。OCA治療OLT短中期療效顯著,可顯著改善踝關節功能狀態,能有效預防或延遲踝關節終末期手術——踝關節融合和踝關節置換。OCA治療OLT患者的年齡范圍廣,從14歲青少年到74歲老年患者,都有良好療效;前期經其他方法治療失敗的病例仍然適用。3篇綜述的統計病例可能有交叉,但結果基本一致,總體反映了近30年OCA治療OLT的狀況。

文獻顯示,OCA對高強度運動員的OLT也有一定的療效。Jackson等[8]回顧研究了OCA治療的30名運動員,共31個踝關節OLT,病灶面積平均為1.37 cm2(0.36～3.30 cm2)。術后平均隨訪21個月(10～24個月),11例(35%)患者結果良好;19個踝關節(61%)的職業預后良好或極好;12個踝關節(39%)的職業預后較差,患者無法繼續之前的高運動量職業。Vogel等[9]對2022年3月至2022年9月期間,自體骨軟骨移植(osteochondral autograft transplantation,OAT)治療OLT的文獻和OCA治療OLT的文獻進行比較分析,以評估OAT和OCA兩種方法對高運動量運動員和現役軍人OLT的療效。接受OAT治療的患者中有86%返回競技體育或軍隊現役,而接受OCA的患者中只有61%返回競技體育或現役。另外,接受OAT的患者在平均5個月完全恢復健康,而接受OCA的患者平均16個月才能完全恢復健康。該研究顯示,OAT和OCA都是治療運動員和現役軍人OLT的有效方法,但OCA可能需要稍長的恢復時間,對于較小病灶的OLT,采用OAT可能更有利于競技運動員和軍事人員恢復他們的職業生涯。

目前普遍的觀點是OCA適用于治療中、大面積的OLT(面積>2 cm2,深度6～10 mm),或特定人群OLT的治療,也可以作為其他手術方案治療OLT失敗后的一種選擇,但該技術仍有較高的失敗率,需引起重視[7,10]。另外,文獻顯示OCA術后有較高比例的再次手術率。Fletcher等[11]對31例接受OCA治療的OLT患者進行了評價,所有患者接受了新鮮同種異體距骨穹窿結構性骨軟骨移植,患者年齡平均41.4歲(18～69歲),女性17例,21例有踝關節外傷史,23例接受過踝關節手術。病灶平均大小:CT掃描為1 879 mm3(n=27),MRI掃描為3 877 mm3(n=21)。術后平均隨訪(56.2±36.1)個月(24～142個月),總移植物存活率為96.8%。約一半的患者(15例,48.4%)接受了再次手術,最常見的是關節清理術和骨贅清除術,有1例手術失敗,行踝關節置換術。

2 雙極OCA治療踝關節骨關節炎(osteoarthritis,OA)

踝關節OA的脛骨關節面和距骨關節面往往都有大面積骨軟骨缺損,又被稱為踝關節雙極骨軟骨損傷。隨著人口老齡化,踝關節OA發病率逐年增加;伴隨踝關節運動損傷的增加,踝關節OA又有年輕化的趨勢。對于低運動量老年患者,踝關節融合術和踝關節置換術可獲得滿意的效果。但對于年輕的踝關節OA患者或運動需求大的患者還沒有合適的治療方案,目前常用的手術方式包括關節清理術、踝關節融合術以及最近開展的關節成形術和關節撐開術,都有不同程度的局限和不足[12]。隨著OCA技術的成熟,人們開展了新鮮同種異體脛距關節面移植(Bipolar fresh osteochondral allograft transplantation of the tibiotalar joint,簡稱雙極OCA)治療癥狀性踝關節OA,文獻報道中短期結果滿意[13-14]。雙極OCA是將退變的踝關節脛距關節面切除,移植新鮮的同種異體脛距關節面,移植的脛距關節面包括完整脛距關節面軟骨和軟骨下骨,厚1 cm左右,如果同時移植內踝或外踝關節面,稱為雙極+OCA,移植物僅為脛骨關節面或距骨關節面之一的又稱為單極OCA。

2005年,Meehan等[15]報道了11例OCA治療踝關節OA,平均年齡43歲(18～65歲),其中7例為踝關節外傷后的創傷性關節炎,2例為踝關節退行性關節炎,2例為踝關節大面積骨軟骨缺損導致的OA。使用專用工具對踝關節關節面進行精確切割。9例患者進行了雙極OCA治療,2例患者進行了單極OCA(僅距骨關節面)治療。術后通過臨床評分、體格檢查和站立位踝關節X線片進行評估。平均隨訪33個月(26～45個月),11例中有6例移植成功,5例移植失敗,改行其他方式治療。6例成功病例中,踝關節活動度≥30 °,AOFAS評分從術前平均55分提高到73分,但X線片顯示6例踝關節中有中到重度的退行性改變。10例患者術后血清中細胞毒性HLA抗體陽性。研究還發現移植物與宿主大小不匹配,移植物厚度<7 mm的踝關節往往效果不佳。2013年,Bugbee等[16]報道了一組雙極OCA病例,包括88個踝關節(84例患者),結果25個踝關節移植失敗,失敗率為28.4%。移植成功的踝關節中,移植物5年存活率為76%,10年存活率為44%。該組病例也有較高的手術失敗率,但手術成功病例組移植物存活時間還是比較長。2017年,Giannini等[17]報道了一組踝關節雙極OCA的10年隨訪結果,48例患者中14例患者手術失敗,失敗率為29.1%,成功病例組移植物10年存活率為70.8%。AOFAS評分從術前(31±11)分提高到終末隨訪時的(65±25)分(P<0.001),如果排除失敗病例,成功患者的AOFAS評分從(32±12)分提高到終末隨訪時的(80±11)分(P<0.001),平均改善了(48±16)分。其中28例患者對手術效果表示滿意。2019年,French等[18]報道了86例雙極OCA治療踝關節OA成功的患者,中期隨訪(平均9.2年)結果,雙極OCA移植物5年存活率為74.8%,10年存活率為56%。移植物存活的患者中,74%對結果滿意,與術前相比,86%的患者功能改善,79%的患者疼痛減輕。這些結果表明,OCA能夠改善大多數踝關節雙極骨軟骨缺損患者的功能和疼痛,OCA治療踝關節雙極骨軟骨損傷中、短期結果滿意。尤其對于有高運動需求的年輕終末期踝關節OA患者,關節融合術和關節置換術不容易被接受,雙極OCA可能是一種有效的替代治療選擇,但有較高的手術失敗率,仍需進行更深入的研究。

隨著基礎研究的深入,對影響OCA的因素有了進一步認識,對OCA方法也進行了一系列改進,OCA治療踝關節OA的成功率有了顯著的提高。Rucinski等[19]最近報道了一組踝關節雙極OCA病例,所有病例采用最新的移植物保存方法、移植技術以及標準化的術后患者管理策略。這些病例被前瞻性地納入一個注冊中心,旨在跟蹤踝關節OCA治療后的結果。14例患者被納入分析(包括12例原發OCA,2例OCA術后再行OCA翻修)。4例患者接受雙極OCA(脛骨和距骨關節面移植),10例接受雙極+OCA(脛骨、距骨和腓骨關節面)。平均隨訪43個月(13～73個月),有13例OCA移植成功,成功率92.85%。放射學評估顯示,12例患者的移植物愈合,關節間隙維持良好。與術前相比,OCA術后3個月、6個月、1年和2年,AOFAS和VAS疼痛評分都顯著改善。該組病例的成功率及臨床結果較以往病例顯著提高,表明OCA治療踝關節OA技術已逐步成熟。這可能得益于移植物保存的改善、移植技術的提高和移植術后患者管理策略的進步。

3 踝關節翻修OCA

踝關節初次OCA治療失敗后,再次進行翻修OCA治療,仍能取得可喜的結果。Gaul等[20]報道在1988—2015年間,20例患者接受了踝關節翻修OCA治療,平均年齡44歲,11例為女性。初次OCA手術至翻修OCA手術的時間平均為(3.0±1.7)年。所有患者隨訪2年以上。術后如轉向關節成形術、關節融合術或截肢,定義為OCA翻修失敗。20例中6例(30%)被認為是翻修OCA治療失敗(4例改行踝關節置換,1例行關節成形術,1例行截肢)。發生失效的時間平均為術后6.7年(0.6年～13.1年)。14例翻修OCA手術成功,成功率70%。成功病例中移植物5年存活率為84%,10年存活率為65%,與同期初次OCA結果相似。14例成功患者平均隨訪時間為10.3年,平均AOFAS評分為70.5分(42.3～99.0分)。隨訪問卷調查,12例中有5例對手術結果滿意,7例中有4例報告有中度至重度疼痛。該組病例結果顯示,踝關節翻修OCA移植與初次OCA移植有相似的成功率,但有較高的持續性疼痛發生,需進一步改進。單純考慮到治療方案,對失敗的OCA,翻修OCA移植仍然是一個有用的治療方法,適用于希望避免關節融合術或關節成形術的年輕和活動度要求高的患者。

4 踝關節OCA影響因素研究

影響踝關節OCA療效的因素主要有:移植物免疫排異反應、軟骨細胞活力、移植物的匹配度以及術后患者的康復[7,19]。

異體骨軟骨移植物的軟骨基質可以避免軟骨細胞與受體組織直接接觸,軟骨細胞不會產生排異反應,但軟骨下骨組織具有免疫原性。文獻報道OCA治療踝關節OA術后6個月,所有患者的血清中均檢測出細胞毒性HLA抗體[15]。OCA術后,距骨組織的病理學分析顯示,在移植物骨成分中存在CD4+和CD8+T細胞,表明存在免疫介導的排異反應[21]。這些研究提示OCA移植物可能存在排異反應。但近期的研究顯示,患者對異體骨軟骨移植物具有一定的免疫耐受性,較大的移植物(>10 cm2)才會引起嚴重的免疫排異反應,移植物<10 cm2不需要進行抗原檢測和血型匹配[22]。OCA術中行軟骨下骨鉆孔和沖洗移植物,去除移植物軟骨下骨中骨髓元素,可降低免疫原性,同時注射或者浸泡自體骨髓濃縮液,可促進移植物與宿主組織整合[19]。

軟骨細胞活力是OCA成功的必要條件,一般要求植入時軟骨細胞活力不低于70%。研究顯示,移植物存儲時間、溫度和是否無菌環境會影響OCA移植物中軟骨細胞活力,進而影響軟骨的生物力學性能和生化成分[23-26]。美國密蘇里同種異體骨軟骨移植物保存系統在低氧和應用地塞米松條件下存儲OCA移植物,可以在56 d內保持移植所需的軟骨細胞活力和活性軟骨細胞密度[19,26-27]。研究顯示,接受OCA治療患者的年齡和性別對軟骨細胞活力影響甚微,>40歲的患者接受OCA術后仍有良好的滿意度[28]。目前常用的保存方法是將OCA移植物置于4 ℃含有GlutaMAX和抗生素的無血清Ham-F12培養基中保存[3,29]。

移植物的匹配度和植入后的穩定性是移植成功的關鍵因素[30]。Latt等[31]利用尸體模型研究證實,移植物高度不匹配會增加踝關節的接觸壓力,從而加速移植物軟骨損傷,影響OCA術后療效。Giannini等[30]對26例踝關節雙極OCA的回顧性分析顯示,移植物的匹配度與臨床結果之間存在統計學相關性(P=0.049),移植物的大小和厚度與受體的匹配程度是影響OCA療效的重要因素。研究顯示,踝關節OCA治療中,6～10 mm的移植物厚度最佳[32]。由于踝關節解剖結構不規則,術前要進行X線片、三維CT和MRI檢查,對骨軟骨損傷病灶進行準確測量和定位;根據術前測量,術中盡量精確切除病變組織、與病灶結構相匹配地切取移植物,盡量使移植物關節面與宿主關節面曲率保持一致[5,15,18,32]。在雙極踝關節OCA移植手術中,可應用X線透視監控,以保證踝關節面切割的精確性以及移植物固定位置的匹配[17-19]。踝關節的正常活動度對移植物的愈合和術后關節功能恢復也至關重要。OCA治療的患者之前大多接受過其他手術和/或外固定治療,踝關節僵硬非常常見。為恢復踝關節活動度,常需進行軟組織松解,術中檢查踝關節活動度,如背屈<5 °,則行腓腸肌腱松解或延長;如活動范圍正常,但術后出現馬蹄攣縮,則在術后6周進行腓腸肌腱松解或延長[19]。下肢負重力線正常和踝關節結構穩定也是踝關節OCA成功的重要條件,踝關節負重力線異常和踝關節不穩,本身就是骨軟骨損傷的致病因素,如不糾正會導致移植物應力異常,出現軟骨下骨塌陷或移位,因此,術前要對此進行充分評估,并進行相應治療[16-17,19,32-33]。

OCA術后,患者要定期隨訪并進行影像學評估,以此制定合理的康復計劃,促進踝關節功能恢復。OCA術后踝關節過早負重和運動,會導致移植物軟骨下骨塌陷和移植物移位;而踝關節長時間制動又會導致踝關節僵硬和組織攣縮。OCA術后合理的關節運動和負重有助于移植物與宿主骨組織的愈合。一般常用的康復方案是術后使用石膏外固定保護6～8周,期間患肢不負重,術后12周時完全負重,6～12周間逐漸鍛煉踝關節活動范圍,視情況可部分負重。術后使用彈力繃帶或防血栓襪加壓控制關節腫脹,對患者的整體恢復也至關重要[19,34-35]。

5 小 結

總體而言,OCA對中、大面積OLT顯示了良好的臨床效果;對踝關節OA,也顯示了良好的治療前景,尤其對于活動要求高的年輕患者,有無可替代的治療作用。另外,OCA對踝關節局部大塊骨軟骨缺損也有肯定的治療作用,包括創傷導致的骨缺損[36]和骨壞死[37],以及病理性骨缺損和骨壞死[38],盡管大都是個案病例報告,但結果均顯示滿意。2017年的踝關節軟骨修復國際會議發布了首個踝關節OCA專家共識,該共識肯定了踝關節OCA療效,并推薦應用OCA修復踝關節軟骨損傷[39]。當然該技術仍有一定的失敗率和再手術率,具體的方法還需要進一步改進和完善。