甲狀腺良性結節(jié)的消融治療及新進展

陳 鳳 何年安

甲狀腺結節(jié)是指由于各種原因，甲狀腺內(nèi)出現(xiàn)一種或多種異常的腫塊［1］。發(fā)病率高達19%～67%，其中大多是甲狀腺良性結節(jié)（benign thyroid nodules，BTN），因無癥狀僅需定期隨訪即可，約10%～15%結節(jié)會隨著時間增大，引起壓迫癥狀或美容問題而需要治療［2-3］。其標準的治療方法是傳統(tǒng)的外科切除手術。但由于手術治療常需切除一側(cè)或雙側(cè)葉甲狀腺，其創(chuàng)傷較大，術后常有甲狀腺功能減退，頸部也留有瘢痕，并發(fā)癥發(fā)生率達2%～10%，因此，許多患者往往拒絕手術治療。此外，外科手術不適合一般情況較差、不能耐受全麻的患者。尋找更佳的治療方法成為當前一個熱點，隨著微創(chuàng)技術的快速發(fā)展，消融治療具有療效確切、微創(chuàng)美觀（頸部無瘢痕）、出血少、并發(fā)癥少、恢復快等優(yōu)勢［4-5］，現(xiàn)已成為BTN 可供選擇的治療方法之一，該方法得到國內(nèi)外多個指南和專家共識的認同［6-8］。近年來，有關消融治療出現(xiàn)較多新的研究，故本文將從BTN 消融療法的方法與原理、BTN 消融療法的適應證與禁忌證、 BTN 的超聲分型與消融治療方法選擇、熱消融治療的方法步驟與操作技巧、BTN 消融的影像學評價、BTN 消融的療效評估和消融療法存在的問題與新近的進展展開綜述，旨在更好地在臨床工作中規(guī)范應用。

1 BTN消融療法的方法與原理

1.1 化學消融 化學消融方法目前最常見的是酒精消融（ethanol ablation，EA），EA 也稱酒精硬化，常使用99% 的無水乙醇。EA 由Rozman 等［9］首先應用于甲狀腺囊腫，目前已成為單純性甲狀腺囊腫或以囊性為主的甲狀腺結節(jié)（predominantly cystic thyroid nodule，PCTN）（囊性成分＞50%）的一線治療方法。其作用機理是無水乙醇可以通過直接影響組織細胞脫水、蛋白質(zhì)凝固變性壞死，導致組織缺血壞死，達到治療效果。無水酒精在實性結節(jié)內(nèi)彌散不充分，對實性結節(jié)的消融常不徹底，復發(fā)率高，并且EA 容易沿針道滲漏而產(chǎn)生劇烈疼痛，患者難以接受多次重復治療。

1.2 熱消融治療 熱消融的原理是利用物理手段產(chǎn)生高溫，導致病灶凝固性壞死，主要類型：（1）激光消融（laser ablation，LA）是利用影像技術將光纖置入靶區(qū)將能量傳導到生物組織中，其效果受多種因素影響，包括激光的波長、功率、脈沖持續(xù)時間等參數(shù)及靶組織自身的光熱物理特性。由于光纖較細（21 G），其能量向前發(fā)射，具有定位精準，對周圍正常結構損傷極小優(yōu)點。（2）射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）為利用高頻（＜30 MHz）交變電產(chǎn)生細胞的極性分子和離子震蕩電流，與高壓在電極尖端附近碰撞所產(chǎn)熱量，達到滅活局部組織的效果，其獨特優(yōu)點有，①通過監(jiān)測靶區(qū)組織的阻抗、溫度等參數(shù)的變化，自動調(diào)節(jié)消融輸出功率，達到腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死效果而減少炭化；②RFA 電極針直徑較細（18 G），且尖端鋒利，容易穿刺靶病灶。不足之處是射頻電流可能在體內(nèi)金屬植入物的周緣產(chǎn)熱引起損傷，因而單極射頻針不能用于體內(nèi)有金屬植入物的患者。（3）微波消融（microwave ablation，MWA）是在微波電磁場作用下，使靶區(qū)組織內(nèi)水分子、蛋白質(zhì)分子等極性分子碰撞生熱從而引起組織凝固性壞死，達到“燒死”腫瘤的目的。MWA 的優(yōu)點，①不需要體外電極板，可用于體內(nèi)有金屬植入物患者；②熱效率高，受血流灌注影響更小，消融較大的病灶更節(jié)省時間。MWA的不足：①與射頻天線針相比較，微波電極針略粗（17 G），經(jīng)皮穿刺常需破皮針；②如果消融時間過長，消融針附近的組織容易過度脫水而炭化，影響消融病灶消散融解。（4）高強聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是目前公認的無創(chuàng)性熱消融，多個換能器產(chǎn)生聲波進行三維聚焦，在焦點處形成高強聚焦超聲，產(chǎn)生高熱達到病灶滅活目的。由于HIFU 對儀器要求較高，臨床應用較少。

2 BTN消融療法的適應證與禁忌證

2.1 BTN 消融療法的適應證 （1）甲狀腺影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting anddata system，TI-RADS）提示為3 類且細針穿刺細胞病理學Bethesda 報告系統(tǒng)提示為Ⅱ類或術前組織病理學檢查表明為良性結節(jié)；（2）患者充分知情情況下要求微創(chuàng)介入治療或患者拒絕外科手術及臨床觀察；（3）需同時滿足條件（1）、（2），再滿足以下條件之一：①經(jīng)超聲評估結節(jié)最大橫縱經(jīng)或體積增大（1年內(nèi)體積增大50%以上，或至少有2 條徑線增加超過20% 或超過2 mm），或手術后殘余結節(jié)復發(fā)；②患者自訴有頸部不適、頸部疼痛、或因頸部腫大而影響美觀者；③無凝血功能障礙。

2.2 BTN 消融療法的禁忌證 ①巨大胸骨后甲狀腺腫或結節(jié)位置深達胸骨后方及縱隔內(nèi)（對無法耐受手術及麻醉者，可考慮分次消融或姑息性治療）；②病灶對側(cè)聲帶功能不正常；③嚴重凝血機制障礙；④嚴重心肺疾病；（5）孕婦及哺乳期婦女。

3 BTN的超聲分型與消融治療方法選擇

3.1 BTN 的超聲分型 根據(jù)BTN 內(nèi)部囊實性成分的比例不同，聲像圖上可分為4 型：①囊性結節(jié)，囊性成分≥90%；②PCTN，囊性成分界于50% 到90% 之間；③實性為主結節(jié)，實性成分界于50%到90%之間；④實性結節(jié)，實性成分≥90%。

3.2 BTN消融治療方法選擇

3.2.1 化學消融治療 對于甲狀腺囊性結節(jié)，目前公認的一線治療方法是EA，具有簡單經(jīng)濟，療效確切等優(yōu)勢［10-11］。方法是先盡可能用16 G～18 G 穿刺針吸盡囊液，然后鹽水沖洗后EA治療。但對于較大的或者實性部分血供豐富的PCTN，EA 的療效欠佳［12］，單純RFA 治療并無顯著優(yōu)勢［13］，效果與EA 類似。該類患者可進行二期RFA 治療獲得滿意療效［14］。

3.2.2 熱消融治療 對于甲狀腺實性為主的混合性結節(jié)和實性結節(jié)，目前認為RFA、MWA 及HIFU 等熱消融療效確切［15］。RFA 與MWA 的有效性基本相似［16］，但有研究認為，MWA 的熱效率更高，對于＞3 cm 的較大結節(jié)的消融更加省時，但MWA 可使病灶內(nèi)溫度更高，結節(jié)脫水更顯著，針道容易出現(xiàn)炭化，導致吸收緩慢，因此，MWA 消融病灶的VRR 可能稍遜于RFA。具體選擇哪種方式可參考前文的方法與原理介紹，根據(jù)治療方法的可及性和實際情況（如結節(jié)的大小和位置等）做出決定。

3.2.3 化學消融聯(lián)合熱消融 也有研究表明EA 難以對實性成分進行完全滅活，EA 聯(lián)合熱消融治療可取得更為滿意療效［17-18］。

4 熱消融治療的方法步驟與操作技巧

囑患者平臥位姿勢，頸下墊支撐物，保持前頸部后伸，充分暴露頸部，告訴患者術中盡量避免吞咽動作。消毒、鋪巾，再次確認進針路徑，超聲探查明確結節(jié)的部位、大小。常用利多卡因?qū)Υ┐厅c、皮膚、皮下至甲狀腺前被膜充分進行局部麻醉。在甲狀腺被膜外與周圍氣管、食管等重要結構利用生理鹽水和利多卡因混合液形成“液體隔離帶”，并結合上抬或下壓消融針桿，調(diào)整針桿與周圍重要結構的間距，形成安全隔離區(qū)，有助于保護氣管、甲狀旁腺及喉返神經(jīng)等相鄰組織結構，以免發(fā)生熱損傷。通常采用經(jīng)峽部進針移動消融方法，先消融深部遠端病灶，緩慢退針，逐層消融，直至整個病灶全部消融。移動消融方法有利于減少高溫水蒸氣對消融病灶超聲顯示的干擾。一般熱消融時都遵循先深部后淺部、先遠端后近端、先危險部位后安全部位的原則。

經(jīng)峽部進針時，針尖方向朝向外下，可避免消融針尖誤入喉返神經(jīng)所在的“危險三角”，從而有效減少神經(jīng)損傷并發(fā)癥。

對于血供豐富的結節(jié)可采用血供阻斷法，通過二維超聲進行評估，針對結節(jié)的滋養(yǎng)動脈進行消融，或先消融邊緣部位的富血供區(qū)，然后再進行其他部位消融，可顯著提高療效，降低手術過程中的出血及術后再發(fā)的風險［19-20］。

5 BTN消融的影像學評價

5.1 超聲檢查 超聲評估貫穿BTN 消融治療前、消融過程中和消融治療后。二維灰階超聲可很好顯示病灶的大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及周邊毗鄰等，是術中進行引導消融針的置入及監(jiān)測消融全過程的主要方法。彩色多普勒超聲能顯示組織內(nèi)的血供，可協(xié)助診斷并幫助避免穿刺針誤入血管內(nèi)。超聲造影有助于動態(tài)觀察病灶的微循環(huán)灌注，可更敏感發(fā)現(xiàn)殘留病灶，通過及時補充消融，可顯著提高大結節(jié)一次完全消融成功率［19］。結節(jié)消融后，常規(guī)超聲表現(xiàn)為規(guī)則或不規(guī)則的、低回聲為主的實性區(qū)，如不結合病史，易被誤診為惡性結節(jié)，但其內(nèi)部無明顯彩色血流信號，尤其是超聲造影表現(xiàn)為無增強的壞死結節(jié)，可以對療效做出正確評價。

5.2 CT 或MRI CT 有電離輻射，對于小的甲狀腺結節(jié)不作常規(guī)檢查，其敏感性及準確性也不及超聲成像，但對較大的結節(jié)，仍推薦進行頸部CT 或MRI 檢查，可更好地評估周圍結構受壓情況及毗鄰關系。

5.3 核醫(yī)學檢查 該方法是確診甲狀腺高功能良性結節(jié)的影像手段，尤其適用于甲狀腺結節(jié)伴有功能亢進的患者，通常不作為BTN 的常規(guī)評價方法。

6 BTN消融的療效評估

6.1 癥狀評分和美容評分 癥狀評分（頸部疼痛、言語困難、異物感、不適和咳嗽等）由患者根據(jù)視覺模擬評分法（0～10 分）來評估。數(shù)值越大，代表患者癥狀越明顯。美容評分是指醫(yī)師通過4 級評分法進行評估：看不見也觸不到包塊代表1 級；看不見但能觸及包塊代表2 級；僅吞咽時看見包塊代表3 級；肉眼可看見包塊代表4 級。分級越高，表明結節(jié)對患者美觀影響越嚴重。消融治療后患者的癥狀及美觀評分能夠得到明顯改善，這主要依賴于消融病灶的體積縮小程度［21］。

6.2 體積縮小率（volume reduction rate，VRR） VRR=（初始體積-隨訪體積）/初始體積×100%，一般VRR＞50%被認為治療有效。EA 消融甲狀腺囊腫的VRR 可達50%～98%。無論是RFA、MWA 還是HIFU 治療BTN，其治療后VRR 均較術前顯著縮小。消融后3 個月的VRR 可達44%～50%［15］，6 個月后可達67.9%～79.4%［16，22］，隨著時間的延長，VRR 仍可繼續(xù)增大，60個月后VRR 甚至可達95.3%［23］。 影響VRR 因素中，RFA［21，24-25］與MWA［26］基本相似，結節(jié)的初始體積越大、囊性成分比例越少、單位體積消融時長越大、合并橋本甲狀腺炎者，隨訪過程中的VRR 也相對較小；性別與年齡不是VRR 的獨立影響因素。此外，結節(jié)周邊及內(nèi)部的血流灌注對VRR 影響取決于是否完全消融。對周邊血供豐富的結節(jié)，如消融完全，則隨訪中VRR 也較大；如因血流豐富產(chǎn)生熱沉效應引起結節(jié)消融不完全，則因結節(jié)再生導致VRR 不理想。對于各種原因（靠近危險部位、結節(jié)過大、周邊及內(nèi)部血流豐富）導致未完全消融者，病灶有效消融體積與其總體積占比與VRR 高度相關［27］。

6.3 生活質(zhì)量 值得肯定的是，消融治療后患者與傳統(tǒng)手術切除治療患者的生活質(zhì)量相比較，RFA 者顯著較高。一項隨訪6個月的研究［28］表明，與手術組患者相比較而言，RFA 治療后患者的總體健康、活力、心理健康等指標明顯提高。另一項對40例良性甲狀腺結節(jié)RFA 后持續(xù)2年的隨訪研究［29］表明，患者軀體健康評分［RFA 后（54.5±5.3） 比 RFA 前（50.4±8.9）］和精神健康評分［RFA 后（50.3±6.3） 比 RFA 前（36.0±13.3）］等生活質(zhì)量指標較消融前顯著提高。

6.4 安全性評價 安全性評價一般從不良反應、次要并發(fā)癥和主要并發(fā)癥3 方面評估［30-31］。總體并發(fā)癥發(fā)生率約3.3%～3.8%。不良反應有疼痛（2.6%）、咳嗽（0.21%）、術中高血壓、利多卡因中毒和血管迷走反射（0.34%）等，一般僅需對癥處理或無需處理；次要并發(fā)癥指無需處理或經(jīng)相關治療后可恢復正常，包括局部腫脹、血腫（0.30%～1.02%）、嘔吐（0.62%）、皮膚燙傷（0.27%）、低熱、一過性甲狀腺功能亢進（0.70%）等［32-33］。主要并發(fā)癥（1.27%～1.60%）是指需要處理或住院治療，包括導致永久損傷甚至死亡事件。主要有聲音改變（1.4%～1.8%），結節(jié)破裂，結節(jié)破裂伴膿腫形成（0.07%～0.30%），甲狀腺功能減退（0.07%），臂叢損傷（0.07%），迷走神經(jīng)、頸交感干和副神經(jīng)損傷等［34-35］。

7 存在的問題與新進展

目前國內(nèi)外BTN 指南和共識的熱消融適應證不盡相同，一些醫(yī)師未嚴格遵循適應證與禁忌證，操作不規(guī)范和過度治療的現(xiàn)象也時有發(fā)生。國內(nèi)許多醫(yī)院開展BTN 消融的科室也有所不同，主要有腫瘤科、內(nèi)分泌科、介入科、超聲科及甲乳外科等，對醫(yī)師資質(zhì)管理和質(zhì)量控制仍需繼續(xù)規(guī)范。

技術方面，對于巨大的（＞5 cm）或部分位于胸骨后的巨大良性結節(jié)，存在注射隔離液難以奏效、一次難以消融完全、消融術中與術后并發(fā)癥較高、消融后吸收緩慢等問題，分期消融或許是解決該問題的有效方法。此外，在甲狀腺周圍包膜注射含有利多卡因的隔離液，有助于減少術中疼痛并發(fā)癥 。

近年來，甲狀腺結節(jié)消融的新進展：（1）對于甲狀腺囊腫或PCTN，用聚桂醇［36］作為硬化劑，不僅可取得類似EA 療效，而且由于聚桂醇具有鎮(zhèn)痛作用，沒有EA 時的疼痛不良反應，值得推廣。（2）RFA 電極針方面［37］，①更短的RF 電極活性端（3.8 mm），對于微小的復發(fā)癌的消融更精準；②雙極RFA 消融電極的發(fā)明與應用［38］，可用于孕婦和有金屬植入物的患者；③單向RFA 電極有利于危險部位有粘連的病灶消融。（3）影像融合導航系統(tǒng)的應用，包括影像融合導航和虛擬針尖導航技術兩種，該技術可克服消融過程中產(chǎn)生的水蒸氣的干擾，有助于判斷消融電極針尖的位置，從而避免血管、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上，BTN 的消融治療效果確切，微創(chuàng)優(yōu)勢明顯，絕大多數(shù)患者治療后無需服用甲狀腺素片替代治療，生活質(zhì)量大為改善，是具有前景的治療方法。