單味中藥治療急性呼吸窘迫綜合征的研究進展

石燕婷,馬春林,倪 琦,林 化

(1. 廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530200;2. 廣西中醫藥大學第一附屬醫院,廣西 南寧 530023)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由非心源性因素引起肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷,造成彌漫性肺間質及肺泡水腫,導致進行性低氧性呼吸功能不全或衰竭[1]。ARDS是一種異質性和多因素疾病,起病急,進展快,病因復雜多樣,目前臨床上對本病尚無特效的治療方法,其患病率和病死率仍然居高不下。中藥具有多成分、多靶點、多通路的作用特點,對于綜合調控ARDS炎癥反應具有優勢,因此中西醫協同治療或許是一個很好的突破口。近年來許多基礎研究表明,利用單味中藥治療ARDS取得了良好的效果,不僅為臨床使用中藥單藥成品如中藥片劑及膠囊、中藥注射液等提供了理論依據,也為更合理地應用中藥湯劑治療ARDS提供了思路。本研究針對近年來利用單味中藥及其成分治療ARDS的研究作一綜述。

1 ARDS的中醫認識

1.1病因病機 中醫并沒有ARDS的概念,但根據其呼吸急促、口唇及爪甲發紺、高熱等臨床癥狀等可將其歸屬于“暴喘”“喘證”“肺衰”等范疇。暴喘之名最早見于華佗《中藏經》“不病而暴喘促者死”,說明病情的兇險。肺為嬌臟,主氣,司呼吸,主通調水道。邪從口鼻、皮毛而入,邪毒侵襲,損傷肺絡,肺失宣降則咳嗽,肺氣郁閉則喘息,通調水道失司,水液停聚,濕阻三焦,聚而成痰。痰瘀互結,亦可形成喘證。姜良鐸教授認為ARDS應“從狀態論治”,其核心病機為外邪犯肺、氣不攝津、氣不流津、成濕成痰,宜用補氣宣肺,分清泄濁除痹治法[2]。段正等[3]認為其根本病機為肺失宣降、氣機逆亂,根本治則為宣肺化飲、宣暢氣機,病理基礎是邪毒襲肺、肺失宣降,發病的關鍵是氣化失司、痰飲停聚,致病的根本是諸邪聚生、氣機逆亂,影響病情轉歸的根本為肺氣虛損、陽氣暴脫。“肺與大腸相表里”理論來源于《黃帝內經》,是中醫藏象學說的基本理論之一。肺與大腸經絡相屬,表里相通,在生理上相互聯系,在病理上相互影響。肺主氣、司呼吸,主宣發肅降,主行水。大腸主津,主傳化糟粕。肺失宣肅,大腸傳導無力則腸中燥結,腑氣不通,影響肺氣宣降,則喘。腸熱盛灼傷血脈,熱毒煎熬,則成熱毒血瘀。二者的主要關系體現在氣機升降和水液代謝方面,共同參與集體免疫防護。該病可涉及肺、心、大腸、腎等臟腑,致病因素為外感如六淫及內傷如情志、久病等,病機虛實夾雜,為熱、毒、瘀、虛等,在未來的研究中可通過臟腑及病因病機等特點辨證分型,在ARDS的診斷與治療中發揮重要參考作用。

1.2證型 ARDS起病急,進展快,臨床癥狀復雜多樣。一項回顧性分析發現中醫證型以陽虛欲脫證、熱毒熾盛證、風熱犯肺證等為主,虛實夾雜易成脫證;重度ARDS組熱毒熾盛證較輕度組多,中度ARDS組的風熱犯肺證較重度組多[4]。有研究發現,ARDS高危患者的中醫證候因素多為氣虛痰熱瘀阻[5]。李玉娟等[6]經過數據統計發現最常見的證型為腸熱腑實證,其次為痰熱壅肺證、熱毒壅滯證等。

2 單味藥及單味藥成分治療ARDS

目前研究表明,中西醫協同治療ARDS療效優于單純西醫治療[7]。中醫治療ARDS以治肺為關鍵,兼顧脾胃、大腸等,以清熱解毒、止咳平喘、瀉下等為主要治法[8]。許多中藥及其活性成分具有抗炎、抗氧化活性等作用,可以預防急性肺損傷(acute lung injury,ALI)[9],還可通過調控巨噬細胞的可塑性,促進巨噬細胞向M2型極化,明確其分子靶點,從而達到防治ALI的目的[10]。

2.1大黃素 大黃是蓼科大黃屬的干燥根和根莖,為苦、寒之品,歸脾經、胃經、大腸經、肝經、心包經,具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經等功效。其主要成分為醌類活性成分大黃素,具有抗炎、抗氧化、抗微生物、抗腫瘤、免疫調節等作用[11-14]。大黃素可促進中性粒細胞彈性蛋白酶釋放,有利于粒細胞的殺菌作用。有研究發現,大黃素可以呈劑量依賴性地通過調節粒細胞功能來減輕脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導的大鼠ALI,下調中性粒細胞呼吸爆發和活性氧的產生,上調粒細胞吞噬細菌和產生中性粒細胞胞外陷阱的能力[11]。有研究表明,大黃素通過抑制核轉錄因子-κB(NF-κB)p65信號通路活化來抑制LPS誘導的ARDS小鼠炎癥反應,降低肺損傷評分、炎癥因子[白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平、支氣管肺泡灌洗液中髓過氧化物酶水平及NF-κB和DNA結合力,減輕肺損傷[12]。大黃素可通過N-末端激酶/神經生長因子誘導基因B/即刻早期原癌基因(JNK/Nur77/c-Jun)通路有效抑制LPS誘導的小鼠ALI[13]。研究表明,偽麻黃堿聯合大黃素可通過血管活性腸肽/環磷酸腺苷/蛋白激酶A(VIP/cAMP/PKA)通路改善LPS誘導的大鼠ALI,抑制巨噬細胞M1極化及促進巨噬細胞M2極化,降低炎癥因子的表達[14]。上述研究揭示了大黃素治療ARDS的巨大潛力,還需要更多的基礎實驗和臨床研究來進一步揭示大黃素的作用機制及治療效果。

2.2姜黃素 姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖,為辛、苦、溫之品,歸肝經、脾經、心經、肺經,具有破血行氣、通經止痛等功效,可用于氣滯血瘀引起的胸腹痛、肢體疼痛等諸多證候。其主要成分為多酚類活性成分姜黃素,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗細胞凋亡、清除自由基等作用[15-22]。姜黃素可以抑制促炎因子,調節抗炎因子,清除活性氧,破壞冠狀病毒感染的過程,緩解炎癥引起的滲出和水腫,抑制纖維化,減輕ARDS[15]。楊茂憲等[16]在氣管內霧化LPS建立的ARDS大鼠模型中,發現姜黃素可以下調Toll樣受體4(Toll-like receptors-4,TLR4)、NF-κB p65蛋白表達及TNF-α水平,減輕炎癥反應,減少氣道上皮杯狀細胞化生和黏蛋白分泌,改善纖維化。有研究表明,姜黃素可以下調TNF-α、IL-6等炎癥因子和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、TLR4水平,改善LPS誘導的小鼠ALI[17]。史妍等[18]研究觀察LPS誘導的ALI大鼠肺組織中的自噬表達,發現姜黃素能減輕炎癥浸潤,下調TNF-α、IL-6等炎癥因子水平,上調自噬相關基因和蛋白表達,減輕大鼠炎癥反應。姜黃素還能夠通過增加調節性T細胞(Trags)比例和上調其衍生的IL-10的表達,從而調節ALI小鼠的M1和M2巨噬細胞的水平,促進幼稚的CD4+T細胞分化為CD4+CD25+FOXP3+Trags來控制炎癥反應[19]。Li等[20]利用仿生納米技術構建藥物遞送平臺,發現姜黃素可以抑制促炎因子的產生和炎性細胞浸潤,減輕ALI小鼠炎癥和細胞因子風暴綜合征。有研究表明,在暴露于IL-17A的小鼠肺中,姜黃素可以下調參與DNA復制的微小染色體維持蛋白、增殖細胞核抗體等蛋白質的水平[21]。Shaikh等[22]發現姜黃素可抑制博來霉素誘導的ALI,抑制轉化生長因子-β1的蛋白質和mRNA水平,恢復轉化生長因子-β1誘導的過氧化物酶體。然而,由于姜黃素的水溶性、代謝和化學穩定性較低,容易自氧化降解,導致其水解產物和自氧化產物的效應和生物活性均明顯降低,限制了姜黃素的臨床應用,如何提高其穩定性和生物利用率是未來能否有效應用姜黃素治療ARDS的一個關鍵點。

2.3丹參酮ⅡA 丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖,為苦、微寒之品,歸心經、肝經,具有活血祛瘀、通經止痛、涼血消癰等功效。丹參經分離提純出脂溶性化合物(丹參酮ⅡA),具有抗炎、抗氧化、提高耐缺氧能力、改善微循環、保護呼吸系統等作用。張海云等[23]研究發現丹參酮ⅡA可減輕LPS誘導的ALI小鼠的炎癥反應及氧化應激。劉濤等[24]利用丹參酮ⅡA治療內毒素導致的ALI大鼠,發現丹參酮ⅡA能降低炎癥因子,減輕炎癥反應,可能與抑制HMGB1分泌和NF-κBp65通路的激活有關。丹參酮還可以減輕LPS誘導的肺泡Ⅱ型上皮細胞損傷,通過抑制長鏈非編碼RNA DLX6-AS1的表達減輕ALI[25]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路參與調節細胞增殖、凋亡、腫瘤侵襲轉移等,可以通過下游的多靶點效應參與調節ALI。有研究表明,丹參酮ⅡA磺酸鈉可以通過PI3K/Akt信號通路防治ALI[26]。

2.4葶藶子 葶藶子是十字花科葶藶的種子,為辛、苦、寒之品,歸肺經、膀胱經、大腸經,具有瀉肺平喘、行水消腫等功效。《傷寒雜病論》中應用葶藶子治療肺系疾病。通過網絡藥理學發現葶藶子的有效成分為槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等,可能通過PI3K/Akt等信號通路作用于前列腺素內過氧化物合成酶2、JUN、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等靶標蛋白[27]。碳量子點是一類新興的以碳為骨架的納米材料,具有光穩定性好、毒性小、生物相容性好、水分散性好等優點。趙玉升等[28]從納米材料學角度發現葶藶子經高溫炮制后產生了一種名為葶藶子炭納米類成分的新物質,其可能通過抑制炎癥因子分泌和減輕過度氧化應激來減輕LPS誘導的大鼠ALI 。納米材料的應用為中藥治療ARDS提供了新的技術手段。

2.5澤漆醇提物/水提物 澤漆為澤瀉科澤瀉的干燥塊莖,為甘、淡、寒之品,歸腎經、膀胱經,具有利尿消腫、化痰散結、殺蟲止癢等功效。澤漆的活性成分主要為二萜、黃酮、多酚等,具有抗炎、抗腫瘤、清除自由基等作用。有研究表明,澤漆醇提物對LPS誘導的小鼠ALI具有保護作用,其機制可能與調控MAPK/NF-κB信號通路有關[29]。劉雅慧等[30]研究發現,澤漆水提物含藥血清能干預LPS刺激RAW264.7細胞引起細胞內炎癥因子的異常表達,降低ALI病理評分,通過下調JNK、p38、ERK1/2蛋白表達,降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子分泌,減輕LPS誘導的炎癥反應,改善肺損傷。

2.6白芍總苷 白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根,為苦、酸、微寒之品,歸肝經、脾經,具有養血調經、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽等功效。其主要活性成分為白芍總苷,具有抗炎、調節免疫等作用,目前其應用主要在風濕免疫科、皮膚科、腎內科、神經內科等領域[31]。白芍總苷的藥理作用研究前沿集中在巨噬細胞、氧化應激、細胞凋亡、炎癥、Toll樣受體、NF-κB、信號通路等方面,而ARDS正是與炎癥反應失控有關的疾病。曹文婷等[32]研究發現,白芍總苷可有效降低LPS誘導的急性肺炎小鼠肺組織炎癥水平,并抑制IL-6/重組人信號轉導與轉錄激活因子3信號通路的活化,改善肺損傷。未來,白芍總苷如何通過抗炎等作用治療ARDS是一個值得研究的方向。

2.7木犀草素 木犀草素是常見的天然類黃酮,存在于多種植物中,具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌等作用。有研究表明,木犀草素可以通過cGMP/PI3K通路激活肺泡上皮鈉通道來減輕肺水腫,改善LPS誘導的ARDS[33]。鄒國濤等[34]研究發現,木犀草素可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路活化來降低炎癥因子水平和丙二醇含量,提高肺組織超氧化物歧化酶活力,保護幼鼠ALI。有研究表明,木犀草素可以通過抑制IκB激酶β磷酸化過程,抑制NF-κB家族信號通路,降低IL-6、TNF-α等炎癥因子,緩解大鼠體外循環動靜脈部分流轉后的ALI,流轉前3 h霧化吸入納米木犀草素制劑效果最佳[35]。木犀草素廣泛存在,便于提取,臨床上已有多種成品,有利于將來進行多中心大樣本的臨床試驗。

2.8黃芩苷 黃芩為唇形科黃芩的干燥根,為苦、寒之品,歸肺經、膽經、脾經、大腸經、小腸經,具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎等功能。現代藥理研究發現其活性成分為黃芩苷,具有抗炎、抗氧化、清除自由基等作用。夏金嬋等[36]研究發現黃芩苷能抑制炎癥反應,減輕LPS誘導的大鼠ALI,其作用機制可能與p38MAPK/NOD樣受體蛋白3(NLRP3)信號通路的活化有關。此外有研究表明,黃芩苷可以抑制大鼠肺巨噬細胞向M1表型的極化,促進向M2表型的極化,降低M1/M2比例,從而減輕LPS誘導的ALI大鼠肺部炎癥反應[37]。楊冰等[38]研究發現,黃芩苷通過抑制HMGB-1減少U937巨噬細胞的M1型極化,減輕小鼠ALI。李長力等[39]研究證實,黃芩苷呈劑量依賴性地上調miR-223-3p表達,降低NLRP3水平,上調IL-10水平及肺泡液體清除率,下調TNF-α、IL-1β水平及肺組織含水量,從而減輕膿毒癥ALI大鼠的肺損傷。

2.9金蕎麥 金蕎麥為蓼科金蕎麥的干燥根莖,為辛、苦之品,歸肺經,具有清熱解毒、排膿祛瘀等功效,具有抗炎、清除自由基、抗腫瘤等作用。通過網絡藥理學研究發現金蕎麥的有效成分為表兒茶素、原青花素B1、木犀草素等,NF-κB信號通路、神經炎癥信號通路、環磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)信號通路等與急性肺損傷密切相關[40]。金蕎麥中的表兒茶素可有效抑制NF-κB中的p65蛋白磷酸化,降低TNF-α、IL-1β、NO水平,升高IL-10水平,減輕LPS誘導的RAW264.7細胞引起的急性肺損傷。研究表明,金蕎麥水劑可以下調TNF-α、IL-6等炎癥因子水平,降低白細胞、中性粒細胞等感染指標,提高氧合指數,減輕肺水腫,其治療效果與劑量有關[41]。

3 小 結

ARDS是一種異質性和多因素疾病,起病急,進展快,病因復雜多樣,臨床上對其尚無特效的治療方法,其病死率居高不下。而中藥具有多成分、多靶點、多通路的作用特點,且中藥不良反應少,對于綜合調控ARDS炎癥反應具有優勢,許多基礎實驗證明單味中藥及其有效成分對治療ARDS具有重要作用,可抑制炎癥因子和炎癥細胞,通過多條信號通路及分子靶點,減輕炎癥反應,改善肺損傷。盡管目前單味中藥及其活性成分治療ARDS的研究不斷增加且已取得一定的成果,但許多藥物仍處于基礎研究階段,不僅需要進一步研究中藥活性成分的作用機制,尋找有效的分子靶點及信號通路作更加深入的研究,還需要通過臨床進行多中心、大樣本、隨機對照試驗進一步驗證其效果。如何運用納米材料等新的技術手段研究中藥機制、如何提高中藥成分的穩定性及生物利用率等都是將來研究中藥治療ARDS療效的關鍵點。在今后的研究中,需要更好地結合中醫辨證論治,進一步深入分析中藥活性成分治療ARDS的干預機制,為更好地發揮中藥作用及中西醫協同治療ARDS提供理論依據。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。