多模態影像評估左室逆重構的研究進展

方淇民,張鑫,熊亮霞,闞傲,楊培,龔良庚

心臟重構(cardiac remodeling)是指左心室形態及功能隨著心力衰竭(heart failure,HF)的發展而逐漸惡化[1]。根據中國最新的心血管病研究指南,在35歲以上人群中,HF的患病率為1.3%, HF住院患者的病死率為4.1%[2]。近年來,隨著醫療水平的提高,HF患者的死亡率明顯減低,同時伴有左心室形態及功能的恢復,稱為左心室逆重構(left ventricular reverse remodeling,LVRR)。LVRR與心衰患者良好預后密切相關,成為當今治療的新目標[3]。因此,基于多模態影像綜合評估甚至預測LVRR具有重要意義,現以此為中心展開綜合論述。

左心室逆重構的定義及臨床意義

LVRR是指發生心室重構的心臟在經過臨床藥物、機械或手術治療后,心功能和心室結構部分或完全恢復正常[4]。當前對LVRR的診斷尚未標準化。以往的研究指出,美國紐約心臟病協會(New York Heart Association,NYHA)分級改善、B型鈉尿肽前體(pro-brain natriuretic peptide,pro-BNP)降低和可溶性生長刺激表達基因 2(soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)<48 ng/mL對LVRR的發生具有提示意義,但均缺乏特異性。在最新的指南中,研究人員對近幾年的LVRR診斷標準進行回顧分析,發現當前對LVRR的診斷標準中均包括左心室內徑或左心室體積的變化[5]。其中Kubanek等[6]對LVRR的診斷標準為,與基線數據比較,左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDd)減少率≥10%,同時左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)增加率>10%或LVEF>35%。

臨床上,LVRR常用于心臟疾病療效和預后評估。以往的多項研究表明,合并有左束支傳導阻滯的心衰患者,經心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)后發生LVRR者死亡率明顯減低[3,7]。在心梗患者的預后觀察中,6個月內發生LVRR的患者死亡率明顯減低,并且發生心衰再入院、心臟驟停等復合終點事件的概率要明顯低于未發生LVRR的患者[8]。因此,通過影像學檢查精確預測及評估LVRR的發生,對于患者治療方案的選擇及風險分層具有十分重要的作用。

LVRR的病理生理改變

LVRR是心室重構的逆向過程,其病理生理改變主要包括左心室形態結構及功能的轉變。

LVRR左心室形態結構的改變包含宏觀及微觀變化:①心室形態改變,心室體積減小為LVRR的主要特征,同時心室形態更趨向于圓錐形[9];②心肌細胞形態改變,心肌細胞在異常胚胎基因程序逆轉、細胞骨架基因的恢復、β-腎上腺素能信號基因及興奮-收縮偶聯基因的上調等改變下,細胞體積變小、收縮力增加[9,10];③細胞外基質改變,心肌細胞間纖維成分可通過藥物等治療手段部分逆轉恢復為原本的膠原蛋白,減少交聯,從而增加心肌彈性、降低左心室質量[10]。

LVRR左心室心功能的改變建立在心肌細胞形態結構改善的基礎上,表現為射血分數增加,血流動力學趨于正常[9]。此外,LVRR發生過程中心肌微血管數量明顯增加,提示心肌微循環也同步改善[10]。

多模態影像在評估LVRR中的作用

1.超聲心動圖

心臟形態的評估:超聲心動圖基于超聲反射對心臟結構進行顯像,具有快捷、靈活等優勢,常用于心臟病患者的隨訪。在一項探究基線左室容積與經CRT治療后LVRR發生率關系的研究中,Galloo等[11]發現LVRR的發生率隨基線左室容積的增加而增加,在達到峰值后隨左室容積的增加而降低。因此,我們可早期通過超聲獲取左室容積,從而判斷LVRR的發生概率,指導后續治療。

心室功能的評估:除了對心臟形態的評估,超聲心動圖還可通過Simpson法及斑點追蹤成像(speckle-tracking imaging,STI)技術獲取LVEF和相關應力參數。有研究表明,發生LVRR的心衰患者LVEF得到明顯改善(基線LVEF=26% vs. CRT治療后LVEF為39%),而且在LVEF增加率>10%的人群中無事件生存率(event free survival,EFS)要明顯高于LVEF增加率<10%的人群[12]。心肌應變可直接定量評估心肌(節段或整體)的收縮能力,彌補了LVEF無法識別節段心肌異常的局限性,在心衰預防、早期檢測和預后預測等方面具有重要價值[13]。一項針對功能性二尖瓣關閉不全(function mitral regurgitation,FMR)患者預后方面的研究中,發現應變參數整體有效功(global constructed work,GCW)及整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)是經導管二尖瓣鉗夾術(mitra clip)治療后發生LVRR的預測因子,并且可提示預后改善[14]。四維斑點追蹤成像(four-dimensional-STI,4D-STI)是超聲醫學領域最新技術進展,相比于二維斑點追蹤,4D-STI可利用心肌內回聲斑點的四維軌跡來計算局部區域的心肌應變[15]。在以往的研究中,尚未有直接證據證明4D-STI技術在評估LVRR中的作用。但是在心梗患者再灌注治療的預后研究中,預后不良患者的區域應變(area strain,AS)及三個方向整體應力的絕對值均低于預后良好患者,且基于4D-STI建立的風險評分模型優于傳統心肌梗死溶栓治療(the thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)評分系統[15]。而另一項動物實驗則證明了基于4D-STI的AS可早期提示小鼠代謝性心肌病的進展[16]。

超聲心動圖的最大優勢在于簡便快捷且對于患者配合度的要求低,是評估心室形態及心功能的首選檢查。但其對于檢查醫師的檢查手法和技術的要求較高,且不適用于部分肥胖或合并肺部疾病的患者。

2.心臟MRI

心臟MRI具有多參數、多序列成像的特點,可同時對心臟的解剖結構、運動功能、心肌血流灌注及組織特征等進行“一站式”評估,目前心臟MRI已成為無創性評估心臟結構和功能的金標準。

心臟形態的評估:在形態學參數方面,Rank等[17]將行主動脈瓣置換術(aortic valve replacement,AVR)的主動脈瓣狹窄(aortic stenosis,AS)和主動脈瓣關閉不全(aortic insufficiency,AI)患者的1、5、10年的影像及臨床參數進行對照研究,結果顯示術后左心室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index,LVEDVI)值和左心室收縮末期容積指數(left ventricular end-systolic volume index,LVESVI)值較術前均明顯減小,提示AVR手術是誘導AS及AI患者發生LVRR的有效措施,同時反映了心臟MRI在評估術后心臟結構恢復中的價值。

心肌應變分析:在應變參數方面,基于心臟MRI的組織追蹤技術(feature tracking,FT)通過追蹤心肌組織每個體素的運動軌跡來評估心肌形變,相比STI擺脫了回聲的干擾,是分析心肌形變的金標準[18,19]。在行經皮冠狀動脈介入治療的心梗患者的預后研究中,Cui等[20]發現術后LVRR者心肌梗死節段周向應變(circumferential strains,CS)較基線升高,且明顯高于未發生LVRR者,提示FT在LVRR機制探究及預測中的重要作用。

心肌纖維化的評估:心肌纖維化是心肌細胞被纖維細胞及膠原蛋白替代的過程,心肌纖維化范圍越大,發生LVRR所需要的時間就越久,發生終點事件的概率就越大[21]。心臟MRI延遲增強(late gadolinium enhancement,LGE)序列利用釓對比劑在不同組織中廓清速度的不同對心肌瘢痕組織進行成像。一項meta分析結果表明基線LGE陽性患者的心血管死亡率、室性心律失常事件和心臟再住院率明顯增高,而基線無LGE是發生LVRR的獨立預測因子[22]。此外,在3組(無LGE、肌壁間LGE和多灶性LGE)非缺血性心肌病患者的預后觀察中,多灶性LGE組的LVRR 發生率較低,提示預后不佳[21]。

細胞外基質成像:基于對比劑注射前、后心肌縱向弛豫時間定量成像(T1-mapping)及血細胞比容可獲取細胞外容積(extracellular volume,ECV)參數,其可較準確地反映胞外基質內膠原增生程度[23,24]。心室重構患者由于細胞外膠原增生,ECV往往高于健康人群。在一項對行AVR的AS患者的預后觀察中, 發現LVRR患者LGE無明顯變化,但ECV減少,提示在LVRR人群中細胞外彌漫性纖維化得到了逆轉[25]。同時,Chen等[26]也發現經CRT治療后發生LVRR的患者中ECV分數明顯低于未發生LVRR者(0.30 vs. 0.34,P=0.043)。此外,ECV還可預測擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)患者的長期預后。有研究表明,基線ECVmean>25.9%的DCM患者生存時間明顯縮短且更易發生終點事件[24]。

心肌微觀結構的評估:除上述序列外,DTI序列通過水分子擴散的各向異性對心肌微觀結構進行成像,其測量的主要參數包括平均擴散系數(mean diffusivity,MD)和各向異性分數(fractional anisotropy,FA)。有研究結果表明,AS患者在行AVR術后心肌的MD值(術前1.56×10-3mm2/s vs. 術后1.52×10-3mm2/s,P=0.014)和FA值(術前0.28 vs. 術后0.31,P=0.011)都趨向正常,提示DTI相關參數可用于預測術后心肌恢復情況,同時表明DTI在預測LVRR中具有潛在價值[27]。

血流動力學參數的測量:四維血流(four-dimensional flow,4D flow)心臟MRI采用3D梯度回波序列結合3個方向的流速編碼,可定量評估心動周期內心腔及大血管的血流動力學改變[28]。目前關于4D flow在LVRR中的應用較少,但其在預測心梗患者心室重構中發揮重要價值。Das等[29]研究發現心梗再灌注治療后發生左室不良重構患者直接血流比例顯著降低,連續2個心動周期后殘余容積比例顯著增加,且發生不良終點事件的風險較高。4D flow技術在評估心室重構中的價值仍需要進一步探索。

心臟MRI可對心臟進行客觀全面系統地評估,是幫助醫師直觀了解心臟信息的最佳檢查技術。但同時其也具有掃描時間過長、需要患者配合以及對患者心率有一定要求等局限性,使其無法成為患者隨訪的首選檢查方法[30]。

3.SPECT及PET

心肌灌注:目前SPECT掃描為臨床中最常用的心肌灌注檢查方式。在一項基于SPECT對HF患者的預后觀察中,Patel等[31]發現經CRT治療各心肌節段灌注水平發生不同程度的改變,其中發生LVRR者室間隔心肌灌注明顯上升,這提示室間隔心肌灌注可作為評估LVRR發生的指標。此外,Lu等[32]發現,基線冬眠心肌(hibernating myocardium,HM)占心肌總灌注受損范圍(total perfusion defect,TPD)的比例(HM/TPD)是心衰患者冠狀動脈旁路移植術后發生LVRR的獨立預測因子,且HM/TPD≥38.3%可較準確地預測LVRR的發生。

心肌代謝:PET利用18F標記的氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)對心肌進行代謝顯像,是核素評估心肌活力的“金標準”[33]。有研究結果表明,發生LVRR者的心肌葡萄糖氧化供能較未發生者增多[9]。Degtiarova等[34]基于PET對CRT治療前、后心肌代謝情況進行對比分析,發現發生LVRR者的室間隔及側壁的平均FDG攝取率的比值(septal to lateral wall ratio,SLR)較未發生LVRR者明顯減小(0.6±0.2 vs. 0.8±0.3), 是LVRR的獨立預測因子。

基于SPECT的心肌灌注成像及18F-FDG PET-CT的心肌代謝顯像可從分子水平特異性地反映心臟血流、功能和心肌代謝情況,可早期準確識別心肌缺血、微循環及代謝障礙,兩者結合有助于多角度的探索LVRR的發生機制及準確預測[35]。但由于SPECT檢查具有放射性,一般不作為首選檢查,且該檢查不適用于高危不穩定性心絞痛、急性心肌梗死(<4 d)以及失代償性或未充分控制的充血性心力衰竭患者。18F-FDG PET-CT心肌代謝顯像受血糖調節影響,需要禁食來調整血糖,因此在糖尿病患者中,圖像質量往往會受到影響。

4.CT

目前尚未有明確證據證實CT在預測LVRR方面的作用。但有研究指出基于心臟CT的心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)體積與LVRR的發生具有相關性。EAT位于心肌表面和心包臟層之間,具有保護心肌的作用,同時可分泌脂聯素來減少血管氧化應激反應,從而減少冠狀動脈的損傷[36]。基于心臟CT的心外膜脂肪半自動定量技術可對EAT體積進行定量評估。在對非缺血性心肌病患者的預后觀察中,Yamaguchi等[37]發現LVRR組的EAT體積要明顯高于非LVRR組(135.2 cm3vs. 88.9 cm3,P=0.040),同時多因素logistic回歸分析結果顯示EAT是LVRR的獨立預測因子。

5.機器學習及影像組學

多模態影像評估常采用機器學習及影像組學方法,將形態學、功能學及組織學等多種參數作為特征變量,通過篩選建立預測模型。Liu等[38]通過機器學習方法,基于XGBoost、隨機森林和logistic回歸三大模型構建方法,綜合人口學特征、病程、生化數據、超聲心動圖和藥物治療等特征建立LVRR的預測模型。結果顯示,基于右室直徑及左房直徑等6個特征建立的預測模型中,XGBoost性能最高(AUC=0.97)。Shun等[39]則基于T1-mapping圖像獲取14個ECV的紋理特征,然后分別采用5種機器學習和交叉驗證等方式建立LVRR預測模型,結果顯示基于支持向量機算法建立的模型具有較好的預測性能(AUC=0.85),且要高于預測因素延遲強化率的預測性能(AUC=0.78)。此外,基于臨床、LGE及注射對比劑前T1-mapping影像組學數據建立的綜合模型在預測LVRR的性能方面也要高于基于臨床、LGE建立的預測模型(AUC:0.811 vs. 0.716),這提示影像組學顯著提高了LVRR的預測效能[40]。

結 語

當前,對于LVRR的影像評估還存在不少局限性,如缺乏標準化的檢測方法、T1-mapping檢測僅限于單層心肌、研究隊列的單一化以及對于高危患者的檢測存在困難等。

隨著治療技術及手段的進步,LVRR的發生率在不斷提高,對于LVRR的檢出也應該更加精準、更加及時。多模態影像評估整合多種影像參數,擺脫單一影像技術的局限性,在一定程度上提高了LVRR的預測性能。但隨著影像技術的更新,四維超聲應變、4D Flow等一批新方法和新技術的應用逐漸增多,評價LVRR的方式將會趨于多元化。因此,尚需要整合更多參數,通過大數據制訂統一的定量標準,為患者的預后及治療提供更多的循證依據。