不孕合并凝血因子Ⅺ、Ⅻ缺乏癥病人行體外受精-胚胎移植后妊娠2例及文獻復習

王麗萍，王崢，張琪琪，劉學杰，張桐，姜愛芳

作者單位：1濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊 261053；

2濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學中心，山東 濰坊261042

經陰道取卵是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）獲得成功的奠基石。其目的在于控制性卵巢刺激后獲得成熟的卵母細胞-卵丘復合體。自1985 年Wickland 等［1］第一次描述該技術之后，便迅速普及并成為獲卵的首選方法。但當病人合并凝血因子Ⅺ、Ⅻ缺乏時，手術創傷引發的出血應得到重視。對該疾病的診斷、治療以及如何預防手術出血則是重中之重。

1 病例資料

病人1，女，28 歲，因同居未避孕未孕1.5 年于2020 年2 年15 日就診于濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學中心，病人月經規律，12 歲6～7/28～29 d，量中等，孕0產0。子宮輸卵管造影結果提示雙側輸卵管不全梗阻，建議病人行IVF-ET助孕。術前行常規檢查，凝血功能檢查提示活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）50.9 s（參考值22～38 s），血漿凝血酶原時間（prothrombin，PT）13.3 s（參考值10～14 s），凝血酶時間（thrombin，TT）18.7 s（參考值14～21 s），纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）2.61 g/L（參考值2～4 g/L），凝血酶原時間比值（APTT-R）1.50（參考值0.66～1.19）。7 d 后復查凝血四項提示APTT48.1 s，APTT-R1.41，余指標未見異常。補體、抗核抗體譜、免疫功能檢測均未見異常。病人既往無高血壓、糖尿病等慢性病史，否認血液疾病史。體格檢查：平素無發熱、鼻衄、黑便，皮膚黏膜無出血，大小便正常。父母體健，否認家族遺傳病及傳染病史。凝血因子檢查提示凝血因子Ⅺ39%，凝血因子Ⅻ44.9%，基因檢測提示遺傳性凝血因子Ⅺ（FⅪ）錯義變異，我院血液科會診意見提示：凝血因子Ⅺ、Ⅻ缺乏癥，建議圍手術期輸注新鮮冷凍血漿（FFP）。病人完善相關檢查，于我科行促排卵治療，取卵前2 日復查凝血功能檢查提示APTT42.7 s，APTT-R1.26，余未見異常。取卵前1 d血小板聚集功能-AA 檢測普通杯提示凝血功能無明顯異常。AA 杯提示病人應用阿司匹林類藥物對血小板膜受體通道的抑制率為100%，有出血風險。陰道超聲引導下穿刺取卵手術順利，無異常出血。取卵當日復查凝血功能檢查提示APTT32.2 s，APTT-R0.95。取卵后3 d 內復查凝血功能檢查，APTT 分別為37.8 s、34.8 s、35.8 s。考慮病人情況穩定，術前、術后均未輸注FFP。凍融胚胎移植1 顆囊胚后單胎妊娠。病人孕期無出血等癥狀，規律產前檢查，未見明顯異常，未行特殊治療。于孕40+5周順娩1女嬰，出生體質量3 680 g。分娩過程順利，無產后出血，未行特殊處理。

病人2，29歲，因同居未避孕未孕2年于2021年5 月10 日就診于濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學中心。病人月經規律，15 歲5/28～29 d，量中等，孕0 產0。子宮輸卵管造影結果提示雙側輸卵管不全梗阻，建議行IVF-ET 助孕。術前行常規檢查，凝血功能檢查提示：APTT 50.2 s，PT 10.9 s，TT 16.4 s，FIB 2.19 g/L，APTT-R 1.88。多次復查凝血功能檢查均提示APTT 異常。補體、抗核抗體譜、免疫功能檢測均未見異常。病人既往無高血壓、糖尿病等慢性病史，否認血液疾病史。父母及弟弟均體健，否認家族遺傳病及傳染病史。體格檢查：平素無發熱、鼻衄、黑便，皮膚黏膜無出血，大小便正常。凝血因子檢查提示凝血因子Ⅺ22.8%，凝血因子Ⅻ36.5%。我院血液科會診意見提示凝血因子Ⅺ、Ⅻ缺乏癥，建議取卵前輸注FFP。病人完善相關檢查，于我科行促排卵治療，取卵前1 日復查凝血功能檢查提示APTT 41.8 s，APTT-R 1.35，余未見異常。取卵日輸注FFP 8 U，輸注結束后行全身靜脈麻醉下經陰道超聲引導下穿刺取卵術，手術順利，無異常出血。取卵當日復查凝血功能提示APTT 46.5 s，APTT-R 1.5。新鮮周期移植1 顆囊胚后單胎妊娠，病人孕期無出血等癥狀，規律產前檢查，未見明顯異常，未行特殊治療。于孕40 周順娩1 男嬰，出生體質量3 000 g。分娩過程順利，無產后出血，未行特殊處理。

2 討論

在評估經陰道取卵術后并發癥的研究中發現，約3.1%病人在取卵時和（或）取卵后發生少量陰道出血。其中，約2.4%的病人需局部壓迫止血，約0.05%的病人經陰道填塞2 h 后血止，僅約0.2%的病人需要縫合，且需縫合的病人在胚胎移植期間及之后均未出現嚴重的陰道出血［2］。Nouri等［3］發現取卵后24 h 內的正常失血量為230 mL。El-shawarby等［4］通過研究經陰道取卵前后病人的連續全血細胞計數，證明紅細胞壓積水平無顯著變化。文獻報道不孕癥病人經陰道取卵的2 137 例手術中，APTT 延長者62 例，僅有1 例合并凝血功能障礙［5］。這些研究結果表明，在大多數女性病人中，經陰道取卵后腹腔大量出血在臨床中并不常見。然而，當不孕病人合并F Ⅺ、Ⅻ缺乏時，出血風險大大增加。Battaglia 等［6］報道了1 例經陰道取卵后發生嚴重腹腔出血的病例，該病人取卵后3 h，血紅蛋白10.4 g/dL，紅細胞壓積29.3%。取卵后5 h，血紅蛋白下降至8.2 g/dL，紅細胞壓積23.7%。經陰道和經腹超聲均顯示盆腔積血250 mL。剖腹探查發現雙側卵巢表面彌漫性滲血，給予卵巢部分切除，縫合止血。回顧性分析病人控制性卵巢刺激前血液學檢驗，APTT-R1.31，輕度延長（正常范圍0.82～1.24），進一步測定，發現凝血因子Ⅻ51%，略有下降（參考范圍60%～150%），凝血因子Ⅺ39%，下降明顯（正常范圍60%～150%）。本病例報告中，2 例病人術前行凝血功能檢查及凝血因子檢查結果均提示APTT 延長，APTT-R 增高，凝血因子Ⅺ、Ⅻ缺乏，與文獻報道一致。本報告中2 例病人，術前常規檢查中發現凝血功能異常，請血液科、多學科會診給予充分評估，術中、術后嚴密監測，結局良好。在1 例FⅪ缺乏癥的病例報告中，該女性病人既往月經過多，甲狀腺手術、第1 次剖宮產手術均出現出血過多，第2 次剖宮產術中給予氨甲環酸及預防性輸注FFP，手術順利，術后無出血過多［7］。在對80 例遺傳性FⅪ缺乏癥病人的臨床分析中發現，47例女性病人所經歷的49次妊娠中，27 次陰道分娩均未預防性應用FFP，3 例病人發生產后出血，其中1 例輸注FFP 后出血得以控制［8］。

FⅪ缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病。FⅪ缺乏癥病人雖然自發性出血少見，但在創傷或手術后可能會出現嚴重出血，使得FⅪ缺乏癥具有深刻的臨床意義［9］。Revel 等［5］匯總分析，534 次凝血試驗檢查中發現1例與凝血功能檢查結果異常相關的出血。他們認為，出血史對凝血功能異常病人的診斷價值更高，而常規凝血篩查臨床意義不大，且成本高昂。Fatum 等［10］提出，取卵前檢查應包括血常規、凝血酶原時間（PT）以及部分凝血活酶時間（APTT）檢查，在其納入研究的1 800 例擬行IVF-ET的病人中，有2 例病人在行IVF-ET 之前因出血史而被發現凝血功能異常，但有6 例病人是通過常規血液學檢查發現其出血傾向的。PT 或APTT 延長，表明凝血因子存在缺陷或最終共同通路受到抑制，需要進行特定的凝血因子檢測以確定哪些因子存在缺陷。在凝血因子活性水平與出血嚴重程度存在密切相關性的疾病中，凝血因子的檢測有助于對病人出血風險及嚴重程度進行評估，具有重要的臨床意義［11］。一項對489例病人的信息進行橫斷面研究中發現凝血因子活性水平與纖維蛋白原、FⅩ、FⅤ和FⅧ聯合缺陷的臨床出血嚴重程度之間存在著強烈的相關性，FⅤ和FⅦ缺陷的相關性較弱，凝血因子活性水平與FⅪ缺陷的臨床出血嚴重程度之間無相關性［12］。當FⅪ的血漿水平低于20%時，為嚴重的FⅪ缺乏，最常見于純合子或復合雜合子。當FⅪ的血漿水平20%～70%時，為部分FⅪ缺乏，常見于雜合子［13］。一般來說，當FⅪ活性水平低于30%時，APTT 延長。然而，雖然APTT 結果正常排除了嚴重的FⅪ缺乏癥，但對部分FⅪ缺乏癥難以檢測，這也為疾病的發現及診斷增加了難度［14］。鑒于出血癥狀與基于APTT 試驗測得的FⅪ血漿水平無相關性，導致凝血因子檢查對病人的出血量難以預測［15］。一項研究表明，有臨床出血史的FⅪ缺陷病人的血漿在存在組織纖溶酶原激活劑的情況下，纖維蛋白網絡密度較低，凝塊穩定性較低［16］。Kasonga 等［17］研究發現，凝血酶生成試驗（TGA）可以預測富血小板血漿中的出血趨勢，FⅪ缺乏癥病人的凝血酶生成總體減少，但在出血和無出血病人差異無統計學意義，無法用于評估FⅪ缺乏癥病人的出血表型。Bertaggia 等［18］發現了一種新的凝血評估指標，血栓動力學（TD）評估的組織因子（TF）非依賴性凝血參數有助于區分FⅪ缺乏病人的出血表型，該結論有待大量前瞻性研究驗證。若在術前或術后發現FⅪ缺乏，必要時建議輸注FFP、FⅪ濃縮物、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）［3］。但FⅪ濃縮物可能增加血栓形成的風險［13］。有研究表明，FⅨ濃縮物可能有助于FⅪ缺乏癥病人術后出血的治療以及手術出血的術前預防［19］。

FⅫ缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病，在純合子中完全表達，大多數病人無癥狀，部分病人有輕微的出血傾向。根據流行病學資料顯示，FⅫ在血栓形成中發揮的作用不及FⅪ。此外，在已知的先天性凝血因子缺乏中，由組織因子引發的血栓中，凝血因子Ⅻ發揮的作用可能很小，FⅫ缺乏即使在外傷或手術后可能也不會引起異常出血，其機制是凝血酶可能會重新激活FⅪ，從而繞過FⅫ［20-21］。APTT 延長可能是接觸因子（FⅪ、FⅫ，激肽原，前激肽釋放素）缺陷的典型表現。FⅫ部分缺乏且無其他凝血異常、無出血史的病人不需要預防性治療［22］。已有研究證明，FⅫ缺乏癥病人在手術期間不會增加出血、血栓形成或感染的風險，但也強調了血液學咨詢的重要性，從而對FⅫ缺乏癥病人采取個性化治療［23］。

大量研究表明，遺傳性凝血因子缺乏與基因突變有關，基因檢測是出血風險評估和預測的直接檢測方法。迄今為止，人類基因突變數據庫報道了有關FⅪ的280余個基因突變，主要包括錯義突變和無義突變［24］。在交互式數據庫中，從文獻檢索中檢索到的657 例病例報告中的272 個突變個體中，227 個與疾病相關，45 個與疾病的發生無相關性［25］。近年來，越來越多的研究致力于利用基因測序技術，確定基因的突變位點，利用生物信息學工具分析該突變是否具有致病性，探討疾病的發病機制。基因檢測結合傳統實驗室檢查，可提高各種罕見單基因疾病的檢出率，尋找疾病的病因，降低病人出血風險以及防止過度預防的發生［26］。

雖然大多數經陰道取卵的出血并發癥輕微，但嚴重危及生命的出血也應引起重視。應特別注意凝血功能的篩查及嚴密監測，并聯合基因檢測技術，進一步進行術前出血的風險評估，降低病人的出血風險，保護病人生命安全。