從非酒精性脂肪性肝病到代謝相關脂肪性肝疾病

杜重錦，張曉慧，孔爍，李思源，戚麗

作者單位：1濰坊醫學院附屬醫院（臨床醫學院），濰坊醫學院，山東 濰坊 261053；

2濰坊醫學院附屬醫院感染性疾病科，山東 濰坊 261041；

3濰坊醫學院傳染病教研室，山東 濰坊261053

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前最常見的慢性肝病，至少影響全球四分之一的成年人口，同時也是世界范圍內肝臟相關疾病發病與死亡的首要病因［1］。隨著對NAFLD 發病機制的研究不斷深入，專家們認為NAFLD 并不能反映我們目前對這種疾病的理解，因此提出了將“代謝相關脂肪性肝疾病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”定為疾病的新命名。雖然目前對MAFLD 的了解并不全面，但不可忽視對該疾病診斷。如果MAFLD 病人未得到充分治療，每5～10 例中就有1 例會隨著時間的推移而發展為肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭甚至是肝癌［2］。更嚴重的是，MAFLD 病人不僅表現為肝臟本身的疾病，而且患肝外并發癥的風險也會明顯增加，包括心腦血管疾病、腫瘤、代謝性腎病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨質疏松癥、銀屑病、結直腸癌等疾病［3-6］。

MAFLD 對個人的影響是多方面的，因此加深對MAFLD 的了解是十分必要的。我們主要目的是通過對比NAFLD 人群和MAFLD 人群的臨床特征發現MAFLD的優點，推進MAFLD在臨床的使用。

1 “政權”的更替—從NAFLD到MAFLD

1.1 NAFLD 的衰落1836年，Addison首次描述了脂肪肝。1885 年，Bartholow 報道了肥胖與脂肪肝之間的潛在關聯。1980 年，Ludwig 等首次提出使用“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”這一術語去描述與酒精攝入無關而與肥胖密切相關的肝臟疾病。1986 年，Schaffner 等將NASH 的疾病譜拓展為包括單純性脂肪肝的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。1999 年Cortez-Pinto 等明確指出NAFLD 與代謝綜合征的相關表現密切相關。近年來，由于國內外有關NAFLD 診療和管理的臨床研究不斷取得進展，故多次修改指南，最終形成目前關于NAFLD 的最新定義。

NAFLD 定義如下［7］：肝臟影像學或病理學改變符合脂肪性肝病的診斷標準，且在過去12個月內無飲酒史或每周飲用乙醇（酒精）量男性＜210 g，女性＜140 g，除外應用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質激素等藥物，并排除基因3 型丙型肝炎病毒感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養、乏β 脂蛋白血癥、先天性脂質萎縮癥、乳糜瀉等可能導致脂肪肝的特定疾病的其他原因即可診斷為NAFLD。病人通常存在營養過剩、肥胖和代謝綜合征相關表現。

然而，對NAFLD 命名及定義的質疑聲并未隨著指南的更新而減弱。首先，飲酒量界限的不統一，計算酒精攝入量方法的不統一，以及信息偏差均可能無法準確估計研究對象的實際酒精攝入量，最終可造成診斷錯誤。其次，大量研究表明，代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是NAFLD 的最強危險因素之一［8-9］，因此過分強調飲酒情況而忽視代謝因素，不僅使病人從最初便忽視疾病的嚴重程度，而且可能助長NAFLD 在肝病中的進展［10］。最后，有研究表明NAFLD 可與其他肝臟疾病共存［11-12］。這恰恰與原始定義相悖。

綜上所述，術語NAFLD 是以排除性診斷為主，且部分定義與臨床研究結論相矛盾，不僅不利于臨床醫師對疾病的診斷，而且不利于對該疾病進一步的研究。

1.2 MAFLD 的崛起2005 年Loria 等［13］提出建議NAFLD 更名的原因，并強調了“代謝/胰島素抵抗”在判斷這種綜合征性肝病方面比“脂肪”重要。2009 年，Ratziu 等［14］在文章中強烈主張改變NAFLD的命名，放棄“非酒精性”的定義，支持強調“代謝”在該疾病的關鍵作用。2011 年，Balmer 和Dufour［15］提出MAFLD 相比NAFLD 能更準確地描述這類疾病群體。2019 年，Eslam 等［16］提出更準確的命名，為第2年一個國際專家小組的工作奠定了基礎。

2020 年國際脂肪肝專家小組發表的共識將NAFLD 更名為MAFLD，提出MAFLD 的定義［17］：基于肝臟脂肪積聚（肝細胞脂肪變性）的組織學（肝活檢）、影像學及血液生物標志物證據，同時合并以下3 項條件之一： 超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙。規定存在至少兩項代謝異常風險因素者為代謝功能障礙。

從新的術語和定義中不難發現：第一，從原先的排他性診斷標準轉向為肯定性診斷標準，有利于臨床診斷；第二，明確將代謝因素列為脂肪性肝病的重要原因，有利于增加病人對該疾病的重視；第三，命名中不再提及飲酒，有利于減少“飲酒”帶來的污名化；最后，新術語的使用可加速將MAFLD 納入公共衛生政策，促使建立新的多學科治療模式和團隊，促進跨專業指南的制定。

經對比發現，新術語及定義的出現，在一定程度上有效彌補舊術語及定義的缺陷，并可更形象地描述這類疾病。

2 疾病分型的變化

既往非酒精性脂肪性肝病的疾病分型主要依靠肝組織活檢的結果將疾病分為四大類［7］：（1）非酒精性肝脂肪變（non-alcoholic hepatic steatosis，NAFL）；（2）非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）；（3）肝硬化：NASH 相關肝硬化、NAFLD 相關肝硬化、隱源性肝硬化等；（4）肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。但由于此操作具有有創性、價格高等特點被絕大多數病人拒絕，常導致疾病診斷不明確。

關于MAFLD 的分型，新共識提出了新的想法：未來可將MAFLD 作為這類疾病的總括性術語，并根據疾病不同的病理生理表現、易感基因、腸道微生態特征等對疾病進行子分類。這樣可對病人進行更詳細的分層，從而做到精準評估、分層管理及個體化治療。

疾病分型的目的是便于治療。NAFLD 已被認為是一種高度異質性的疾病，其疾病發展速度和對治療的反應是明顯不同的［18］。因此單純依賴肝活檢的結果對疾病分型的診斷方法不僅對病人的用藥無明顯指導意義，而且會增加不良事件的風險。而MAFLD 的提出基于病因對疾病進行分型的思路，一方面便于根據不同的病因、疾病特征甚至地理區域的不同將病人分組，研發不同分組情況下的藥物；另一方面，隨著MAFLD 的探索不斷加深，我們可在不影響MAFLD 這個大分類的情況下，不斷增加MAFLD的子分類。

3 疾病人群的變化

NAFLD 與MAFLD 定義的疾病人群不完全一致。通過對比不難發現，曾經NAFLD 診斷標準中因飲酒或病毒性肝炎等其他肝臟疾病被排除的病人也可合并MAFLD；曾經被納入NAFLD 人群中的非代謝性NAFLD是排除在MAFLD人群中。

隨著MAFLD 人群不斷增長，MAFLD 合并其他病因越來越多見，其臨床病理表型、疾病轉歸、治療對策及療效與單純的MAFLD 顯著不同［19-20］。同時大量的研究表明，相比于單一病因的MAFLD 而言，MAFLD 合并疾病越多，病人更易發生肝纖維化或肝硬化［21-22］。

非代謝性NAFLD 病人是指有肝臟脂肪變性但沒有任何代謝風險或大量飲酒的病人。目前對非代謝性NAFLD的認識尚不清楚。有研究顯示，與伴有代謝紊亂的NAFLD 人群相比，大部分非代謝性NAFLD 病人的肝纖維化程度較輕。但是，少數與Patatin 樣磷脂酶域蛋白3（patatin like phospholipase domain containing 3， PNPLA3）等易感基因的相關性的非代謝性NAFLD 卻表現出更高的肝臟炎癥損傷和纖維化程度。對比非代謝性NAFLD 人群與MAFLD 人群發現，非代謝性NAFLD 病人的實驗室檢查、肝纖維化程度等表現較MAFLD 輕，但是明顯高于正常人群。總的來說，關于非代謝性NAFLD人群仍須繼續探索［4，23-24］，關于非代謝性NAFLD 人群與MAFLD 人群的臨床特征和長期結局仍需更多研究證實。

由于定義及術語的改變導致研究的疾病人群發生了部分變化。將MAFLD 合并其他病因劃入疾病范疇，可以使臨床醫師更早地發現疾病，尤其可及時對有合并癥的病人給予重視，延緩疾病的發展，因此絕大多數專家對此表支持態度。但對于將非代謝性NAFLD 的人群劃出疾病范疇則引起了巨大的爭論，如以上研究所示，目前關于非代謝性NAFLD 的了解暫不清楚，將其莽撞地劃出研究范圍是否會導致診斷遺漏，非代謝NAFLD 是否是MAFLD 的潛在表現，這一類人群是否仍需評估和監測等一系列問題并沒有明確的答案。

4 檢查手段的變化

在NAFLD 的診斷及分型中主要依賴肝臟活組織檢查。而新共識提出［17］，凡可描述肝臟炎癥活動度和/或纖維化程度的輔助檢查均可作為MAFLD 的診斷以及疾病嚴重程度的判斷。不同的是，在MAFLD中，肝活檢僅用于復雜病例診斷。

目前可用于MAFLD 診斷的檢查有超聲、肝彈性纖維化檢測、肝臟磁共振、肝臟CT 等。其中超聲檢查是MAFLD 診斷中的一線輔助檢查，但其敏感度有限，如對于肥胖病人（身體質量指數＞40 kg/m2）或脂肪變性＜20%的肝細胞的診斷欠佳［25］。肝彈性纖維化檢測是更敏感的檢測工具，它能更清晰地了解肝纖維化程度，但由于其是對單一部位肝纖維化的檢測，故對于不均質脂肪肝的價值有限。磁共振成像也是一種非侵入性方法，可作為肝活檢的替代方法評估肝臟脂肪含量［26］。可供MAFLD 診斷的輔助檢查較前明顯增多，在一定程度上可提高疾病的診斷率。值得注意的是，目前還沒有生物標志物可以直接用于診斷肝脂肪變性的存在。

可用于MAFLD 疾病診斷的輔助檢查較前明顯增多，一方面更多的非侵入性檢查大大降低了病人對檢查的排斥性，另一方面可根據病人不同情況選擇不同的檢查手段。但是目前的輔助檢查各有其局限性，且對于肝臟脂肪變，纖維化變的敏感度均不高，故仍需繼續探索用于MAFLD 診斷更好的輔助檢查。

5 治療的變化

NAFLD 發病機制目前尚不清楚，曾被廣泛接受的是“二次打擊”學說［27］，由于發現引起NAFLD 的因素復雜多樣，“二次打擊”學說并不能完全解釋NAFLD，又提出了“多重打擊”學說。但無論是哪種學說，都離不開代謝紊亂對疾病的影響。此外研究發現代謝綜合征可顯著增加肝纖維化和脂肪變性的風險［28］。因此在NAFLD 的治療中，改善病人代謝紊亂情況是關鍵，故提出“以調整飲食結構，增加體育鍛煉，改變生活方式為主，藥物和手術治療為輔”的治療思路。

MAFLD 的治療更是遵循這一治療思路，不同的是關于藥物研發方面，既往NAFLD 新藥物研發重點在于NASH是否得到緩解，然而研究發現［29］，NAFLD病人肝病的并發癥及死亡與脂肪性肝炎無明顯相關性，而與肝纖維化密切相關。因此新共識提出，MAFLD 的藥物研發應更關注肝臟纖維化的變化情況。

目前已發現MAFLD 肝臟纖維化的發病機制涉及多種機制和因素，如脂質代謝，炎癥，細胞凋亡，氧化應激，細胞外基質形成和腸道菌群，以及遺傳和表觀遺傳調節［30］。已經開發了專門針對這些途徑和受體/配體相互作用的試劑，包括作用于脂質合成的試劑［31-33］；作用于細胞應激和凋亡的試劑［34-36］；作用于先天免疫系統和炎癥的試劑［37］等。目前盡管在開發新型抗纖維化靶點和治療方面取得了重大進展，但在大型臨床研究中，很少有達到臨床主要終點而沒有顯著副作用的藥物。

事實上，對于MAFLD 病人而言，長期的飲食控制與鍛煉主要依靠病人自制力，常難以堅持，因此尋找MAFLD的“特效藥”已迫在眉睫。

6 MAFLD的爭議

然而部分學者對于現在是否是更改名稱的合適時機提出了一些疑問。以Younossi為代表的專家表示，目前對于NAFLD 機制的了解好比盲人摸象，在機制了解尚不全面的情況下，將一個次優術語改為另一個次優術語不僅會造成該領域的混亂，而且不利于研究進展［38-39］。而且，術語MAFLD 未明確定義NAFLD 相關的遺傳性疾病［40］。此外，Younossi 指出，如果接受MAFLD 術語，這意味著我們必須接受已經在代謝紊亂中學到的東西，其中最重要的臨床概念是代謝紊亂與低度炎癥的關聯。然而在MAFLD 中，疾病的研究重點始終集中在疾病與纖維化的相關性，在一定程度上忽略了炎癥帶來的影響。以上因素，可能造成該疾病在幾十年后的另一次更名，非常不利于疾病實驗研究的進展。

雖然目前對MAFLD 的更名仍爭論不休，但是總結現有的臨床研究結果發現，MAFLD 更能夠反映臨床疾病的嚴重程度。對比NAFLD 發現，MAFLD的診斷標準不僅可以識別出更多代謝復雜的脂肪肝病人，也更容易識別肝纖維化的情況。在疾病發現和診斷方面，MAFLD的優勢遠勝于NAFLD［41-43］。

7 總結

MAFLD 是一類涉及多器官、多系統的疾病［44］，因此MAFLD 病人的診斷、風險評估、治療方案的制定和隨訪管理需要多學科醫生的協作，但目前各學科對 MAFLD 的認識程度相差較大，學科間的合作意向不強，極大地影響了病人對MAFLD 的重視以及MAFLD 的診療規范性。因此應將加強臨床醫師對MAFLD的重視放在MAFLD工作的首位。只有改變MAFLD 在臨床醫師心中的地位，才能引起病人對該疾病的重視。

對比NAFLD 與MAFLD 發現，NAFLD 術語的局限性、診斷手段的單一性以及忽略疾病的異質性等因素阻礙了人們對疾病進一步的探索，且不利于藥物的研發。而MAFLD 不僅準確地表達了與代謝功能障礙的相關性，而且在診斷、治療等方面也提出了新想法。雖然目前關于MAFLD 研究的現有數據是稀缺且具有爭議性的，仍需要進行深入研究，但是不得不承認代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是人類目前認識這類疾病的新起點，將為其臨床診療和學術研究帶來了新的機遇和挑戰。