免疫檢查點抑制劑治療晚期肝細胞癌的研究進展

周一 梁賓勇 肖震宇

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一,位居我國惡性腫瘤發病率第四位,死亡率第二位[1]。盡管早期診斷和治療技術有所進步,但由于疾病進展的隱匿性,許多病人在確診時已處于晚期。傳統治療方法,如靶向治療和系統化療,對晚期HCC病人的生存改善作用有限[2]。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的出現為晚期HCC病人治療策略帶來重大改變。本文對免疫檢查點抑制劑單藥或者與其他治療方法(如靶向療法、免疫治療、局部治療)聯合使用治療晚期HCC的進展進行綜述。

一、ICIs藥物

近年來,以ICIs為代表的免疫治療為晚期HCC病人帶來了新的希望,腫瘤細胞通過激活免疫檢查點蛋白的配體,干擾腫瘤抗原的正確呈遞,通過形成抑制免疫反應的腫瘤微環境來促進免疫逃逸,而ICIs能夠阻斷這些免疫檢查點蛋白與其配體的相互作用,阻止T細胞功能失活,從而增強針對腫瘤的免疫攻擊[3-4]。腫瘤治療研究中常見的免疫檢查點包括程序性死亡(蛋白)-1(programmed death-1,PD-1)抗體、程序性死亡(蛋白)配體-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associatedantigen-4,CTLA-4)抗體、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域分子3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3)和淋巴細胞活化基因3蛋白(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)等。目前,PD-1抗體主要包括納武利尤單克隆抗體(簡稱單抗,Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、派安普利單抗(Penpulimab);PD-L1抗體主要包括度伐利尤單抗(Durvalumab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、恩沃利單抗(Envafolimab);CTLA-4抗體主要包括伊匹木單抗(Ipilimumab)和替西木單抗(Tremelimumab);LAG-3抗體主要包括瑞拉利單抗(Relatlimab)和eftillagimod alpha(IMP21);TIGHT抗體主要包括替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、歐司珀利單抗(Ociperlimab)、AB-154(Domvanalimab);TIM-3抗體主要包括TSR-022(Cobolimab)、MBG453(Sabatolimab)和LY3321367。

二、ICIs單藥治療方案

PD-1/PD-L1抑制劑單藥的治療方案在晚期HCC治療中顯示出一定的療效。CheckMate 040研究表明,Nivolumab作為晚期HCC的二線治療方案,其客觀緩解率(ORR)為15%,疾病控制率(DCR)為58%,中位生存期(mOS)為15個月,且具有良好的安全性和耐受性[5]。然而,隨后的CheckMate 459Ⅲ期臨床試驗并未達到預期療效。

另一方面,Pembrolizumab在Keynote-224和Keynote-240試驗中表現出一定的療效,ORR分別為17%和18.3%,mOS分別為12.9個月和13.9個月[6]。在一項Ⅰ/Ⅱ期研究中,Durvalumab治療不可切除HCC病人的ORR為10.6%,mOS為13.6個月[7]。

基于RATIONALE 208研究,Tislelizumab在作為晚期HCC的二線治療方案中,ORR為13%,DCR為53%,而mOS為13.8個月[8]。隨后的RATIONALE-301研究中,Tislelizumab作為一線治療在不可切除的HCC病人中,在OS上與索拉非尼相比非劣效(15.9個月 vs 14.1個月),且具有更高的ORR(14.3% vs 5.4%)和更長的緩解持續時間(36.1個月 vs 11.0個月)[9]。根據這一研究結果,Tislelizumab單藥用于不可切除或轉移性HCC病人的一線治療被國家藥監局批準。在其他免疫檢查點抑制劑方面,Tremelimumab在Ⅱ期試驗中治療HCV相關晚期HCC病人的ORR為17.6%,無進展生存期(PFS)為6.48個月[10]。目前,TIM-3抑制劑、LAG-3抑制劑在HCC治療中的應用正在探索之中,Cobolimab,Sabatolimab和LY3321367正在進行晚期實體瘤的臨床試驗,初步顯示出良好的安全性和療效,其中一項Ⅰa/b期研究中,LTY3321367治療晚期HCC病人的DCR為56.3%,mPFS為2.6個月[11]。

三、ICIs聯合靶向藥物治療

目前,靶向藥物大體可分為兩大類:大分子單抗類和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs),前者主要包括貝伐珠單抗(Bevacizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)。而后者主要包括索拉非尼(Sorafenib)、侖伐替尼(Lenvatinib)、多納非尼(Donafenib)、阿帕替尼(Apatinib)和卡博替尼(Cabozantinib)。ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1等信號通路,激活T細胞的抗腫瘤免疫反應,而靶向藥物則能改變腫瘤微環境,增強ICIs的療效,從而實現協同作用,有效抑制腫瘤生長[12]。將靶向藥物與ICIs聯合使用,已成為晚期HCC聯合治療策略研究的熱點。全球Ⅲ期臨床研究IMbrave150中,研究者將Atezolizumab聯合Bevacizumab(簡稱“T+A”方案)與Sorafenib相比,其結果顯示,T+A方案的PFS為6.8個月,1年生存率為67.2%,ORR為30%,死亡風險較Sorafenib組降低42%[13]。根據此結果,FDA批準“T+A”方案作為不可切除HCC的一線治療方案。更多的ICIs與分子靶向藥物治療組合的臨床研究結果也顯示出這種聯合治療的優勢。Ⅰb期臨床研究探討了Lenvatinib聯合Pembrolizumab在中晚期HCC治療中的應用,顯示出良好的安全性和有效性,其mOS達到22個月,mPFS為9.3個月[14]。LEAP-002研究進一步比較了Lenvatinib聯合Pembrolizumab(“可樂”組合)與單獨使用Lenvatinib的效果,雖然統計學上未達到顯著差異,但顯示出一定的生存期延長,在亞洲人群中,ORR和OS均高于對照組(28.1% vs 18.9%,26.3個月vs 22.4個月)[15]。RESCUE研究基于Camrelizumab聯合Apatinib(“雙艾”組合)與Sorafenib的比較,其一線治療和二線治療的ORR分別為34.3%和22.5%,mPFS分別為為5.7個月和5.5個月,展示了“雙艾”組合在延長OS和PFS方面的顯著效果,成為目前獲得最長生存期的Ⅲ期臨床研究之一[16]。而在ORIENT32研究中,Sintilimab聯合Bevacizumab(“雙達”方案)與Sorafenib相比,ORR達到了26.7%,mOS與mPFS均優于Sorafenib對照組(mOS:未達到 vs 10.4個月;mPFS:4.6個月vs 2.8個月),被批準為中國不可切除HCC的一線治療方案[17]。這些研究結果強烈表明,聯合使用不同機制的靶向藥物和免疫藥物,可能會為晚期HCC病人提供更加有效的治療選擇。

四、兩種ICIs聯合治療

兩種ICIs的聯合應用也已成為HCC治療的新策略中一個重要的研究方向。這種聯合療法主要同時針對兩個關鍵免疫檢查點,如PD-1/PD-L1聯合抗CTLA-4,PD-1/PD-L1聯合TIGIT,PD-1/PD-L1聯合TIM-3等。在CheckMate-040試驗中,研究者對Nivolumab與Ipilimumab的不同劑量組合在Sorafenib經治病人中進行了評估,結果顯示,Nivolumab 3 mg/kg與Ipilimumab 1 mg/kg的組合,其ORR為29.0%,mOS為12.7個月[18]。Ⅲ期HIMALAYA試驗表明,與Sorafenib相比,Durvalumab和Tremelimumab的組合顯著改善了晚期不可切除HCC病人的總生存期,接受聯合免疫治療的病人死亡風險比接受Sorafenib治療的病人低22%。 此外,聯合治療的ORR為20.1%,而接受Sorafenib治療的病人為5.1%[19]。目前,多項針對PD-1/PD-L1聯合TIGIT、PD-1/PD-L1聯合TIM-3和PD-1/PD-L1聯合LAG-3治療策略的臨床研究正在進行,例如Atezolizumab+Bevacizumab聯合Tiragolumab(NCT05904886)、Tislelizumab+Bevacizumab聯合Ociperlimab(NCT04948697)、Relatlimab聯合nivolumab(NCT04567615)等,這些新的聯合治療策略有望成為晚期HCC的新興治療方向,特別是在克服藥物耐藥性方面和提高免疫反應方面顯示出巨大潛力。

五、ICIs聯合局部治療

局部治療如放療、經動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、肝動脈持續灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)等治療方法與ICIs聯合,被認為是晚期HCC綜合治療策略中的一種有效方法。這種聯合治療策略在臨床研究中已顯示出對那些單獨使用ICIs治療效果不佳的HCC病人具有改善治療反應的潛力,尤其是放療通過誘導腫瘤細胞的免疫原性死亡,改變腫瘤微環境,促進免疫細胞的浸潤和功能,減少腫瘤的免疫逃逸[20]。此外,TACE和HAIC通過阻斷腫瘤的血供并直接向腫瘤注入化療藥物,實現對腫瘤的直接治療[21-22]。消融療法如RFA、冷凍消融和微波消融則通過物理手段直接破壞腫瘤細胞,同時促使免疫系統識別并攻擊腫瘤[23-24]。這種ICIs與局部治療的聯合治療策略,通過直接減輕腫瘤負荷與激活系統性免疫反應的協同作用,提高了治療效果,為晚期HCC病人提供了改善治療反應和提高長期生存率的新希望。

1.ICIs聯合放療:一項Ⅱ期臨床試驗研究了90Y-放射性微球療法聯合Nivolumab治療晚期肝細胞癌病人的效果,在36例接受治療的病人中,有1例完全緩解,10例部分緩解,ORR為30.6%[25]。在另一項立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)聯合Camrelizumab應用于不可切除HCC病人的單臂研究中,聯合治療的mPFS為5.8個月,mOS為14.2個月,6個月、9個月和12個月的總生存率分別為85.7%、76.2%和59.9%[26]。這些數據強調了放療聯合ICIs在晚期HCC治療中的潛力,特別是在提高生存率和控制疾病進展方面。目前,一些Ⅱ/Ⅲ期試驗正在探索不同ICIs聯合放療治療晚期HCC的療效,如Sintilimab聯合SBRT (NCT04167293)、Pembrolizumab聯合SBRT(NCT03316872)等。

2.ICIs聯合TACE治療:在一項多中心回顧性研究中,與TACE聯合Donafenib相比,TACE聯合Donafenib+PD-1抑制劑顯著改善了晚期HCC病人的mPFS、mOS和ORR(mPFS:10.6個月 vs 7.9個月;mOS:18.1個月 vs 13.2個月,ORR:50.6% vs 41.4%)[27]。CHANCE001研究評估了TACE聯合PD-(L)1抑制劑+靶向藥物治療晚期HCC的效果,聯合治療組在mPFS、mOS、ORR上均優于單純TACE組(mPFS:9.5個月vs8.0個月,mOS:19.2個月vs15.7個月,ORR:60.1% vs 32.0%)[28]。目前,一些Ⅲ期隨機對照試驗正在進一步探索ICIs聯合TACE治療晚期HCC的療效,例如Mivolumab聯合TACE(TACE-3研究,NCT04268888),Lenvatinib+Pembrolizumab對比安慰劑聯合TACE(LEAP-012研究,NCT04246177),Nivolumab+Ipilimumab聯合TACE(CheckMate-74W研究,NCT04340193),Durvalumab+Bevacizumab聯合TACE(EMERALD-1研究,NCT03778957)以及Tremelimumab+Durvalumab聯合TACE(EMERALD-3研究,NCT05301842),其中EMERAL-1初步研究結果顯示,與TACE單獨治療相比,Durvalumab聯合TACE+Bevacizumab在主要終點PFS方面具有統計學意義和臨床意義的改善。這些研究將可能開啟TACE聯合免疫治療的新篇章。

3.ICIs 聯合 HAIC治療:一項Ⅱ期臨床試驗研究進展表明,Camrelizumab和Apatinib聯合HAIC在晚期HCC病人中顯示出顯著的療效,其ORR為77.1%,DCR為97.1%,mPFS為10.38個月[29]。在一項Ⅱ期臨床試驗(NCT04945720)中,Durvalumab聯合HAIC治療伴有重度門靜脈瘤栓(Vp3/4)的HCC病人,其ORR為47.4%,中位緩解時間為1.3個月,中位緩解持續時間為5.4個月[30]。在一項Ⅱ期臨床試驗(NCT05532319)中,研究者評估了HAIC序貫TAE聯合Lenvatinib+ Tislelizumab治療不可切除HCC病人的安全性和療效,結果顯示,6個月的PFS為83.6%,聯合治療1周期后ORR為31.9%,2周期后ORR為35.1%。

4.ICIs聯合消融治療:在一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中,研究者評估了Tremelimumab聯合RFA或先TACE后RFA治療晚期HCC病人的效果,約26%的HCC病人獲得部分緩解,6個月和12個月的PFS分別為57.1%和33.1%,OS為12.3個月。同時,研究者還觀察到這種聯合療法可誘導腫瘤內CD8+ T細胞的顯著增加[31]。目前,一些Ⅲ期臨床試驗(NCT03867084、NCT03383458、NCT03847428、NCT04102098)正在進一步探索ICIs聯合局部消融治療晚期HCC的安全性和療效。

展望

ICIs單藥治療晚期肝癌雖有一定效果,但聯合其他治療卻能帶來更好的療效,隨著對腫瘤微環境和免疫逃逸機制的深入理解,新一代ICIs,如針對LAG-3、TIM-3、TIGIT的抑制劑,正成為HCC治療的熱點。這些新型ICIs可能為更廣泛的病人群體,尤其是對傳統ICIs治療反應不佳的病人,提供治療效益。未來研究仍需進一步探索腫瘤生物學和免疫逃逸機制,發現新的治療靶點和生物標志物,并通過大樣本臨床試驗來驗證新療法的安全性和療效,以找到最優化的聯合治療策略。這將為晚期HCC病人帶來更有效和安全的治療選擇,提升病人的生存率和生活質量。