卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料治療淺表型嬰幼兒血管瘤的臨床研究

丁漢文 陳勇 王倩 王慜 袁斯明

[摘要]目的：探討應(yīng)用卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料治療淺表型嬰幼兒血管瘤的效果。方法：回顧性分析2016年1月-2021年12月在筆者科室接受卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料外涂治療的23例淺表型嬰幼兒血管瘤患兒的臨床資料。治療方法為每次外敷時(shí)間90 min，一日3次，持續(xù)6～12個(gè)月。治療后將患兒療效分為三級(jí)進(jìn)行評(píng)定：Ⅰ級(jí)，治療無效，需改用其他治療方法；Ⅱ級(jí)，控制瘤體生長(zhǎng)；Ⅲ級(jí)，促進(jìn)瘤體消退。結(jié)果：23例進(jìn)行上述治療的患兒中，Ⅲ級(jí)患兒達(dá)16例，其中完全消退或僅殘留毛細(xì)血管擴(kuò)張的有5例；Ⅱ級(jí)3例；Ⅰ級(jí)4例。濕疹和潰瘍?yōu)槌Ｒ娋植坎涣挤磻?yīng)。結(jié)論：卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料外用治療淺表型嬰幼兒血管瘤有較好效果。

[關(guān)鍵詞]卡替洛爾；嬰幼兒血管瘤；匹多康液體敷料；外用

[中圖分類號(hào)]R729? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）06-0065-03

Clinical Study on Carteolol Combined with Pidokon Liquid Dressing in the Treatment of Superficial Infantile Hemangioma

DING Hanwen， CHEN Yong， WANG Qian， WANG Min， YUAN Siming

（ Department of Burn and Plastic Surgery， Jinling Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 210000， Jiangsu， China ）

Abstract： Objective? To investigate the therapeutic effect of topical Carteolol combined with pidokon liquid dressing on superficial infantile hemangioma. Methods? From January 2016 to December 2021，Carteolol combined with pidokon liquid dressing was given to 23 patients with superficial infantile hemangioma for three times a day for 90 minutes each time. The duration of the treatment was six to twelve months. After treatment， the therapeutic effects were grade as： gradeⅠ（unable to control the growth of the hemangioma），Ⅱ（the growth of the hemangioma was arrested）， Ⅲ（hemangioma significantly involuted）. Results? In the 23 children who underwent these treatments，there were four patients of gradeⅠ，three patients of grade Ⅱ，sixteen patients of grade Ⅲ. Complete clearance was achieved in five patients. Eczema and ulcer were common local adverse reactions. Conclusion? In the treatment of superficial infantile hemangioma during proliferative phase，topical applying of Carteolol combined with pidokon liquid dressing presents good clinical efficacy.

Key words： Carteolol; infantile hemangioma; pidokon liquid dressing; topical

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是兒童期最常見的皮膚良性腫瘤，其中高加索種族的發(fā)病率高于其他種族，發(fā)病率4%～5%，女性發(fā)病率高于男性[1]。IH的治療方法較多，如注射或口服糖皮質(zhì)激素、口服或外用β受體阻滯劑、注射博來霉素，以及激光治療等[2]。上述方法均有一定的適應(yīng)證和禁忌證，辨證論治才能取得良好效果[3]。Luu M等[4]根據(jù)瘤體的部位、大小等因素對(duì)IH風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行劃分，包括高、中、低三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，這是制定IH治療方案的主要依據(jù)。卡替洛爾作為外用β受體的代表藥物之一，被推薦治療除外高風(fēng)險(xiǎn)IH的患兒[5]。但是，常用的卡替洛爾滴眼液易揮發(fā)、流失，應(yīng)用過程中浪費(fèi)較多且作用時(shí)間短，為了解決上述問題，筆者科室采用卡替洛爾滴眼液聯(lián)合匹多康液體敷料制成凝膠，外涂治療淺表型IH，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：回顧性分析2016年1月-2021年12月在筆者科室就診的23例應(yīng)用卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料治療的淺表型嬰幼兒血管瘤患兒的臨床資料。其中男10例，女13例；初次治療年齡從1～6個(gè)月不等。瘤體位于頭頸部7例，軀干10例，四肢6例；瘤體面積1.5～170 cm?。根據(jù)病史和體檢結(jié)果診斷為嬰幼兒血管瘤，均處于增殖期。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬金陵醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究符合《赫爾辛基宣言》，所有患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于1個(gè)月且小于6個(gè)月；②彩色多普勒超聲明確瘤體厚度小于3 mm；③根據(jù)國際分級(jí)為中、低風(fēng)險(xiǎn)IH[4]；④按照國際脈管異常研究學(xué)會(huì)（ISSVA）制定的IH診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合淺表型IH[6]，即臨床表現(xiàn)為紅色斑點(diǎn)或丘疹性皮疹，邊界清楚，平行或略高于皮膚表面，位于真皮乳頭層；⑤開始治療前未經(jīng)任何激光、口服及外用藥物治療；⑥堅(jiān)持配合治療，并定期隨訪3個(gè)月以上；⑦隨訪期間未進(jìn)行其他治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有卡替洛爾過敏史或過敏體質(zhì)；②威脅生命的癥狀或并發(fā)癥，如呼吸困難、心臟功能不全、危及生命的潰瘍和出血等；③病灶表面潰瘍；④患兒有心動(dòng)過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心臟畸形或有哮喘及哮喘家族史。

1.4 方法

1.4.1 用藥方法：給予患兒卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料治療，將2%鹽酸卡替洛爾滴眼液（國藥準(zhǔn)字H10970025，中國大冢制藥有限公司，天津）與匹多康液體敷料（鄂漢械備20190538號(hào)，武漢美諾美康藥業(yè)有限公司）按照1∶1的比例配制，混勻后，均勻外涂于瘤體表面至完全覆蓋瘤體。在平均5 cm2的瘤體上，每次使用的混合制劑約為150 mg，其中包含1.5 mg卡替洛爾，每次外敷時(shí)間90 min，一日3次，治療周期6～12個(gè)月。由家長(zhǎng)負(fù)責(zé)每日給藥，并觀察用藥后患兒呼吸、心率、睡眠等情況。

1.4.2 停藥指征：①若連續(xù)使用1個(gè)月無改善或瘤體增大，則停止局部用藥，改為口服普萘洛爾；②血管瘤完全或基本消退，停藥后1個(gè)月無反彈；③治療過程中發(fā)生脫屑、濕疹、局部破潰等不良反應(yīng)事件的患兒停止局部用藥，改為口服普萘洛爾。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療結(jié)束后定期隨訪，隨訪方法包括門診隨訪和線上隨訪，隨訪6～36個(gè)月，以最后一次隨訪照片為準(zhǔn)評(píng)估治療效果。根據(jù)瘤體變化，將療效評(píng)定分為三級(jí)，Ⅰ級(jí)（治療無效：無法控制瘤體生長(zhǎng)）；Ⅱ級(jí)（控制瘤體生長(zhǎng)：瘤體生長(zhǎng)停止，范圍、體積、顏色、表面張力較前無明顯變化）；Ⅲ級(jí)（促進(jìn)瘤體消退：瘤體較前明顯消退，范圍和體積縮小、顏色變暗或變淺、質(zhì)地軟化、瘤體表面張力下降）[7]。將Ⅰ級(jí)納入治療無效病例組，Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)納入治療有效病例組。局部不良反應(yīng)檢測(cè)：治療前后密切觀察瘤體是否起疹、脫皮、水皰、破潰、糜爛。

2? 結(jié)果

2.1 治療效果：本研究回顧性分析了23例卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料治療淺表型嬰幼兒血管瘤的病例。大部分患兒在用藥后2～4周出現(xiàn)瘤體顏色變淺、瘤體萎縮等改善，在用藥期間維持療效，瘤體逐步消退。隨訪結(jié)束評(píng)估療效，患兒瘤體均有不同程度的消退，療效評(píng)價(jià)Ⅰ級(jí)4例；Ⅱ級(jí)3例；Ⅲ級(jí)患兒達(dá)16例（其中完全消退或僅殘留毛細(xì)血管擴(kuò)張的有5例），總有效率為82.6%。所有患兒停藥后未見瘤體復(fù)發(fā)。

2.2 不良反應(yīng)：23例患兒治療期間未發(fā)現(xiàn)心功能不全、低血壓、心動(dòng)過緩等藥物不良反應(yīng)，有2例患兒瘤體周圍出現(xiàn)濕疹樣反應(yīng)，可能與用藥過程中皮膚較為潮濕及患兒的過敏體質(zhì)等相關(guān)，該患兒改用口服普萘洛爾治療。1例患兒用藥過程中出現(xiàn)瘤體破潰，遂行手術(shù)切除瘤體。

3? 討論

IH是由胚胎期間的血管組織異常增生，以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)，發(fā)生在皮膚、軟組織和部分臟器的良性腫瘤，根據(jù)病變深度，IH可分為淺表型、深部型和混合型[5]，根據(jù)病變發(fā)展的過程，分為增殖期、消退期和消退完全期[8]。2008年，法國學(xué)者LéAUTé-LABRèZE C等[9]首次報(bào)道普萘洛爾成功治療嬰幼兒重癥血管瘤，在IH治療史上具有里程碑意義。口服普萘洛爾治療IH顯效快、療效明顯，能夠顯著縮短IH病程，但存在一定的全身不良反應(yīng)，包括心動(dòng)過緩、低血壓、支氣管痙攣、嗜睡或失眠等。另外由于肝臟的首過效應(yīng)，普萘洛爾的生物利用度低，藥物半衰期短，需要重復(fù)給藥[10-12]。因此不適用于面積較小和位置表淺的瘤體。目前β受體阻滯劑治療IH的具體機(jī)制不明，可能的機(jī)制：①早期效應(yīng)可能是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中通過抑制一氧化氮合酶活性和表達(dá)降低，引起血流動(dòng)力學(xué)改變，從而使瘤體顏色變淺、質(zhì)地變軟[13]；②中期效應(yīng)可能是阻斷血管形成的信號(hào)通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等導(dǎo)致瘤體停止生長(zhǎng)[14]；③晚期效應(yīng)可能是誘導(dǎo)IH內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和IH干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化而引起瘤體消退[15]。

Guo S等[16]2010年首次外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療眼瞼淺表型IH，并取得良好的臨床療效。Moehrle M等[17]用0.5%噻嗎洛爾滴眼液10.0 g和羥丙甲基纖維素0.4 g混合制成凝膠，采用標(biāo)準(zhǔn)的封閉敷料包裹外用顯示出較好的治療效果。國內(nèi)外已有學(xué)者證實(shí)外用β受體阻滯劑治療淺表性IH療效顯著[18-20]。外用卡替洛爾，因進(jìn)入血液循環(huán)的量極少，降低通過阻斷β受體所產(chǎn)生對(duì)心肌的抑制作用和支氣管痙攣等不良反應(yīng)，對(duì)心血管及呼吸系統(tǒng)的影響較小。故應(yīng)用于嬰兒更加安全，因此對(duì)于患兒有暫時(shí)的發(fā)熱、感染、心肌損害、喘息、肺炎等疾病的治療期間，可先外用卡替洛爾干預(yù)治療。

目前市面上可外用的卡替洛爾制劑為2%鹽酸卡替洛爾滴眼液，主要用于治療青光眼及高眼壓，由于藥物劑型是滴眼液，直接滴在病灶上易因衣物摩擦、揮發(fā)等因素使藥液丟失，從而達(dá)不到作用效果。因此本研究將卡替洛爾和匹多康液體敷料按1∶1的比例混勻后，卡替洛爾的藥物濃度為1%。匹多康液體敷料的主要成分是透明質(zhì)酸和羥丙甲基纖維素。透明質(zhì)酸具有強(qiáng)大的吸水能力，可作為保濕劑，抵抗機(jī)械損傷，穩(wěn)定皮膚屏障。羥丙甲基纖維素作為凝膠基質(zhì)，對(duì)pH變化及金屬鹽不敏感，所制凝膠細(xì)膩均勻，可形成薄膜，與皮膚粘附耦合效果好。已有相關(guān)研究指出，β受體阻滯劑外用藥物的pH值可能是滲入皮膚的關(guān)鍵因素[21]。仇雅璟等[22]研究發(fā)現(xiàn)提高噻嗎洛爾凝膠的藥物濃度對(duì)治療淺表性IH的療效無直接影響。本研究將卡替洛爾制成凝膠，采用經(jīng)皮給藥的方式治療IH可避免肝臟的首過效應(yīng)，減少全身吸收，降低了患兒口服β受體阻滯劑的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高了藥物作用時(shí)間及吸收率，同時(shí)濕敷給藥還可以促進(jìn)角質(zhì)層的水合，促進(jìn)藥物吸收，減少皮膚脫屑、濕疹的發(fā)生。

綜上，卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料治療淺表型IH，適合于各個(gè)月齡段的嬰幼兒，其治療一般無不適感，安全性好，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，無需頻繁來往于醫(yī)院，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療的安全性，值得臨床推廣。目前國內(nèi)尚無商品化卡替洛爾凝膠制劑的前提下，可考慮推薦其作為臨床治療IH的一種可行的選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1]高倩倩，Ran H.嬰幼兒血管瘤治療效果評(píng)分系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（7）：172-177.

[2]徐業(yè)凱，袁斯明，郭遙，等.病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素和口服普萘洛爾治療眶周血管瘤的回顧性研究[J].組織工程與重建外科雜志，2014，10（4）：183-186.

[3]Xu M N， Zhang M， Xu Y， et al. Individualized treatment for infantile hemangioma [J]. J Craniofac Surg， 2018，29（7）：1876-189.

[4]Luu M， Frieden I J. Haemangioma：clinical course， complications and management [J]. Br J Dermatol， 2013， 169（1）：20-30.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組.血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019版）[J].組織工程與重建外科雜志，2019，15（5）：277-317.

[6]Wassef M， Blei F， Adams D， et al. Vascular anomalies classification：recommendations from the international society for the study of vascular anomalies [J]. Pediatrics， 2015， 136（1）：e203-214.

[7]Achauer B M， Chang C J， Vander kam V M. Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients [J]. Plast Reconstr Surg， 1997，99（5）：1301-1308.

[8]鄭家偉，王緒凱，秦中平，等.口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識(shí)（2022版）[J].中國口腔頜面外科雜志，2022，20（4）：313-319.

[9]Léauté-labrèze C， Dumas DE La Roque E， hubiche T， et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy [J]. N Engl J Med， 2008，358（24）：2649-2451.

[10]彭慧子，周林，楊壯群.口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2018，27（4）：64-67.

[11]鄒筠，袁華，付榮華，等.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時(shí)機(jī)選擇及安全性評(píng)估的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（6）：78-80.

[12]李薈元.心得安治療嬰兒血管瘤應(yīng)用進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2018，27（9）：149-154.

[13]Pan W K， Li P， Guo Z T， et al. Propranolol induces regression of hemangioma cells via the down-regulation of the PI3K/Akt/eNOS/VEGF pathway [J]. Pediatr Blood Cancer， 2015，62（8）：1414-1420.

[14]Li D， Li P， Guo Z， et al. Downregulation of miR-382 by propranolol inhibits the progression of infantile hemangioma via the PTEN-mediated AKT/mTOR pathway [J]. Int J Mol Med， 2017，39（3）：757-763.

[15]Ma X， Zhao T， Ouyang T， et al. Propranolol enhanced adipogenesis instead of induction of apoptosis of hemangiomas stem cells [J]. Int J Clin Exp Pathol， 2014，7（7）：3809-3817.

[16]Guo S， Ni N. Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using beta-blocker solution [J]. Arch Ophthalmol， 2010，128（2）：

255-256.

[17]Moehrle M， Léauté-labrèze C， Schmidt V， et al. Topical timolol for small hemangiomas of infancy [J]. Pediatr Dermatol， 2013，30（2）：245-249.

[18]楊挺，李娣，浦潔.噻嗎洛爾滴眼液外敷治療中低風(fēng)險(xiǎn)嬰兒血管瘤532例療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（4）：41-44.

[19]Krowchuk D P， Frieden I J， Mancini A J， et al. Clinical practice guideline for the management of infantile hemangiomas [J]. Pediatrics， 2019，143（1）：e20183475..

[20]錢革，郭武，吳鄧婷，等.0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液局部封包聯(lián)合持續(xù)加壓法治療嬰兒血管瘤療效評(píng)價(jià)[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（3）：25-28.

[21]Chantasart D， Hao J， Li S K. Evaluation of skin permeation of β-blockers for topical drug delivery [J]. Pharm Res， 2013，30（3）：

866-877.

[22]仇雅璟，陳敏燕，常雷，等.馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表型嬰幼兒血管瘤的隨機(jī)雙盲前瞻性臨床研究[J].組織工程與重建外科雜志，2014，10（4）：203-206.

[收稿日期]2023-09-20

本文引用格式：丁漢文，陳勇，王倩，等.卡替洛爾聯(lián)合匹多康液體敷料治療淺表型嬰幼兒血管瘤的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（6）：65-68.