認(rèn)識(shí)原發(fā)性膽汁性膽管炎

趙素賢 李文聰 南月敏

1．什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎？

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），是一種以自身免疫介導(dǎo)的小膽管破壞為特征的慢性膽汁淤積性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。PBC的特點(diǎn)是血液中存在針對(duì)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2（PDC-E2）亞單位硫辛酸結(jié)構(gòu)域的抗線粒體抗體（AMA）。起病隱匿，極易被忽視，癥狀多表現(xiàn)為瘙癢和乏力。

2. 原發(fā)性膽汁性膽管炎流行病學(xué)

PBC全球發(fā)病率處于上升趨勢(shì)，北美、歐洲和亞太地區(qū)1991～2000年的發(fā)病率分別為3.51/10萬(wàn)人、2.28/10萬(wàn)人和0.69/10萬(wàn)人，而在2011-2020年發(fā)病率分別為2.95/10萬(wàn)人、2.61/10萬(wàn)人和0.86/10萬(wàn)人。韓國(guó)數(shù)據(jù)顯示，在20歲至70歲之間，韓國(guó)每相差十歲的人群發(fā)病率依次為0.45、2.64、6.44、15.55和20.10/10萬(wàn)人。PBC好發(fā)于中年女性，女性發(fā)病率是男性的10倍，但近期研究表明，男性發(fā)病率也在逐漸升高。

3.原發(fā)性膽汁性膽管炎自然史

（1）臨床前期：生物化學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯異常，也沒有明顯臨床癥狀；

（2）無(wú)癥狀期：主要表現(xiàn)為生物化學(xué)指標(biāo)異常，沒有明顯的臨床癥狀；

（3）癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等癥狀，并可進(jìn)展至肝硬化；

（4）終末期：患者發(fā)展至肝衰竭，出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。

4.原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)生機(jī)制

PBC病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、藥物、腸道菌群等多種因素導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。PBC有家族聚集性，且同卵雙胞胎發(fā)病率較高，全基因組關(guān)聯(lián)分析鑒定出PBC相關(guān)易感基因包括人白細(xì)胞抗原（HLA）和非HLA兩大類。環(huán)境因素可以誘發(fā)PBC的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)在廢墟周圍土壤中發(fā)現(xiàn)了一種人造化學(xué)物質(zhì)，可以取代自身抗原中的硫辛酸結(jié)構(gòu)，而誘發(fā)PBC的發(fā)生。藥物也可能誘發(fā)PBC，許多化學(xué)物質(zhì)在肝臟中代謝為親電子化合物或自由基，這些中間物質(zhì)很容易改變細(xì)胞大分子結(jié)構(gòu)和功能，形成新的抗原。約35%的對(duì)乙酰氨基酚中毒患者發(fā)現(xiàn)具有與PBC患者相同的抗原表位和特異性的AMA，可能與大劑量對(duì)乙酰氨基酚在肝臟中被代謝為活性氧或者活性氮有關(guān)。此外，中草藥制劑、抗生素如阿莫西林/克拉維酸鉀，合成類固醇藥物和硫唑嘌呤等都是PBC疾病發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。腸道菌群也可以通過(guò)分子模擬和腸瘺假說(shuō)等機(jī)制參與PBC的發(fā)生與發(fā)展，大腸桿菌可誘導(dǎo)PBC模型。

5.原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床癥狀和檢查

PBC患者早期無(wú)特異性表現(xiàn)，部分患者會(huì)出現(xiàn)乏力和皮膚瘙癢，還可能出現(xiàn)膽汁淤積相關(guān)的表現(xiàn)，如骨代謝綜合征、脂溶性維生素缺乏以及高脂血癥等，隨著疾病的進(jìn)展，還可能會(huì)出現(xiàn)肝硬化和門靜脈高壓等一系列并發(fā)癥。

血清AMA-M2是PBC的特異性抗體，但AMA-M2抗體陽(yáng)性并不足以診斷PBC。有研究發(fā)現(xiàn)，在藥物性肝損傷中也可檢測(cè)出AMA-M2抗體陽(yáng)性。抗sp100和抗gp210對(duì)PBC有高度特異性，可作為AMA陰性PBC的輔助診斷。PBC生化指標(biāo)中，主要是堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，可同時(shí)伴有ALT和AST的輕至中度升高。隨著疾病的進(jìn)展，直接膽紅素會(huì)逐漸升高，血清白蛋白指標(biāo)會(huì)下降。堿性磷酸酶在疾病的早期和無(wú)癥狀時(shí)可升高，該指標(biāo)可以作為PBC患者的早期篩查和鑒別診斷的重要指標(biāo)。免疫球蛋白是免疫活性分子中的一類，是由人體免疫B細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫產(chǎn)生的，PBC患者B細(xì)胞分泌量明顯增加，可導(dǎo)致高水平免疫球蛋白產(chǎn)生，PBC患者血清免疫球蛋白IgM水平顯著上升，而補(bǔ)體指標(biāo)C3、C4水平明顯下降。PBC往往合并其他肝外免疫性疾病，其中以自身免疫性甲狀腺疾病最為常見，隨著PBC患者肝臟受損程度的逐漸加重，血清促甲狀腺激素水平升高，而游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平會(huì)下降，以上水平可以從側(cè)面反映肝功能受損程度。PBC患者影像學(xué)檢查無(wú)明顯特異性表現(xiàn)，主要是排除膽道梗阻或者其他肝臟占位性疾病。

6．原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷

符合下列三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少兩項(xiàng)即可診斷PBC：（1）膽汁淤積生化學(xué)證據(jù)（主要表現(xiàn)為堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高），影像學(xué)檢查排除肝外膽道梗阻；（2）AMA陽(yáng)性或其他PBC特異性自身抗體陽(yáng)性，如抗sp100和抗gp210陽(yáng)性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)為主要影響小葉間膽管的非化膿性破壞性膽管炎癥。

7.原發(fā)性膽汁性膽管炎治療

熊去氧膽酸（UDCA）可以顯著改善患者的肝功能、延緩病程進(jìn)展。PBC患者需要長(zhǎng)期服用UDCA治療，需要至少3-6個(gè)月檢測(cè)一次生化指標(biāo)；對(duì)于UDCA治療生化應(yīng)答不佳的患者，需考慮二線藥物治療，其中包括奧貝膽酸、貝特類藥物和布地奈德。加用或者改用奧貝膽酸治療，可明顯改善PBC患者生化指標(biāo)。布地奈德和UDCA聯(lián)合應(yīng)用可以明顯改善界面肝炎患者肝臟組織學(xué)和生化指標(biāo)。當(dāng)PBC進(jìn)展至肝硬化失代償期，出現(xiàn)腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥，以及終末期肝病模型>15分時(shí)，可考慮行肝移植治療。此外，嚴(yán)重頑固性瘙癢也是肝移植指征，而針對(duì)PBC的其他癥狀則以對(duì)癥治療為主。

建議每３-６個(gè)月監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)，以評(píng)估生化應(yīng)答情況，對(duì)于肝硬化以及男性患者，建議每6個(gè)月行肝臟超聲及AFP檢查，以監(jiān)測(cè)肝癌。建議所有患者每年篩查甲狀腺功能。對(duì)于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無(wú)食管胃靜脈曲張，根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情況，每１-３年復(fù)查胃鏡。根據(jù)患者基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，建議每２-３年評(píng)估骨密度。

PBC患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，建議對(duì)30歲以上的PBC一級(jí)女性親屬篩查AMA和ALP，對(duì)結(jié)果異常者進(jìn)行進(jìn)一步檢查，以確定是否能夠診斷為PBC，并決定是否給予相應(yīng)的治療或長(zhǎng)期隨訪。