靶向鉀離子通道抗腫瘤藥物研究現狀

【摘要】越來越多證據表明腫瘤可能是一種“通道病”，許多鉀離子通道基因也被證實為原癌基因，部分離子通道功能、數量異常均可能導致腫瘤的發生、發展，在腫瘤細胞周期、腫瘤免疫微環境方面都發揮重要作用，種類繁多的鉀離子通道在諸多腫瘤中都可作為一個潛在的治療靶點，能有效抑制腫瘤細胞增殖、轉移等過程。通過對現有文獻與資料進行查閱和分析，發現了許多藥物均能通過靶向鉀離子通道發揮抗腫瘤機制，故概述了四大類鉀離子通道在腫瘤中的作用，總結了一部分以鉀離子通道為靶點的抗腫瘤藥物、抗腫瘤生物提取成分，并基于影響鉀離子電流、影響鉀離子通道蛋白數量表達兩個方面進行了藥物靶向鉀離子通道發揮抗腫瘤作用的機制研究進行綜述，以期為臨床研究鉀離子通道在腫瘤靶向治療中提供思路。

【關鍵詞】抗腫瘤藥物 ; 腫瘤 ; 鉀離子通道 ; 靶向治療

【中圖分類號】R73-3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.07.0120.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.07.037

離子通道、離子泵是存在于細胞膜上的蛋白質微孔道，不僅具有調節膜電位、電信號、機體離子穩態功能，而且在細胞增殖、信號交流、凋亡、自噬、干細胞動力學及癌變，包括腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移中均能起到作用。有證據表明，腫瘤可能是一種“通道病”，許多離子通道基因被發現是原癌基因，離子通道表達數量的改變、功能異常導致的離子流向、電流大小改變等均可能參與腫瘤的發生、發展^[1]。大部分的腫瘤中可發現鉀離子通道功能障礙或表達異常，因此靶向鉀離子通道對腫瘤患者進行治療具有很好的研究前景。既往關于各類鉀離子通道在腫瘤中的作用有諸多文獻報道，主要集中在影響細胞周期、影響信號傳導通路、調控免疫微環境等方面^[2-3]，但關于靶向鉀離子通道的抗腫瘤化療藥物、生物有效提取成分，以及部分離子通道抑制劑的抗癌作用等暫無相關綜述內容。故本研究從靶向鉀離子通道的抗腫瘤藥物的作用機制出發進行總結，以期為未來靶向鉀離子通道治療腫瘤提供臨床參考。

1 不同鉀離子通道在腫瘤中的作用

鉀離子通道廣泛存在于細胞膜上，可影響細胞離子流向，影響細胞信號傳導，主要負責調控復極化和維持靜息電位，鉀離子通道種類繁多，主要分為電壓門控鉀離子通道、鈣激活鉀離子通道、內向整流鉀離子通道、2P域鉀離子通道四大類，均在腫瘤中可能具有促癌、抗癌的雙重復雜作用。WONDERLIN等^[4]認為，鉀離子通道促進腫瘤細胞增殖主要是通過調控細胞周期實現，部分高表達的鉀離子通道在激活狀態下能使腫瘤細胞進入G₁期，而鉀離子通道被阻斷的腫瘤細胞將停滯在G₀～G₁期。鉀離子通道除了能參與調控腫瘤的發生、發展，腫瘤細胞的侵襲轉移，還具有輔助抗癌的作用。EIL等^[5]發現，腫瘤細胞死亡時會釋放大量鉀離子進入腫瘤微環境，從而抑制T淋巴細胞在腫瘤微環境中的激活、趨化、抗癌等功能，而鉀離子通道在腫瘤高鉀微環境中仍能激活T淋巴細胞及恢復T淋巴細胞功能。除了在腫瘤微環境中的免疫浸潤T淋巴細胞激活、趨化過程中發揮作用，部分鉀離子通道還可能參與介導免疫治療。可見鉀離子通道是一個潛在的重要抗腫瘤靶點。關于鉀離子通道在腫瘤中的研究報道不一，以下將大致闡述各類鉀離子通道中具有代表性的成員在腫瘤發生發展中的作用。

1.1 電壓門控鉀離子通道 電壓門控鉀離子通道主要通過感應電壓變化達到介導鉀離子跨膜流動的功能。電壓門控鉀離子通道在腫瘤中主要通過調控腫瘤細胞周期、腫瘤細胞增殖發揮重要作用。例如電壓門控鉀離子通道亞家族H成員2（hERG）在腫瘤中研究較多，被認為是腫瘤的一個重要靶點，在多形性膠質母細胞瘤、乳腺癌等諸多腫瘤中均表達升高，且在對應非腫瘤細胞中表達缺乏，可作為腫瘤細胞增殖和凋亡的調節因子存在^[6]。其余諸如鉀電壓門控鉀離子通道亞家族C成員4（Kv3.4）和鉀電壓門控鉀離子通道亞家族C成員1（Kv3.1）蛋白的表達量與腫瘤細胞密度成正比，可能是腫瘤的新治療靶點^[7]。抑制電壓門控鉀離子通道阻斷細胞周期可能是抗癌潛在靶點。

1.2 鈣激活鉀離子通道 鈣激活鉀離子通道是能被細胞內鈣離子激活的一類鉀離子通道，部分鈣激活鉀離子通道與腫瘤免疫微環境相關，可能介導免疫治療。其中研究較多的鈣激活通道亞家族N成員4（KCa3.1）在甲狀腺癌、腎癌等多種腫瘤組織中與正常組織表達存在差異，且表達水平與不同癌組織的分化程度、淋巴結轉移數目、激素水平相關^[8-9]。KCa3.1同腫瘤微環境中免疫細胞浸潤相關，在甲狀腺癌中，KCa3.1蛋白表達水平與浸潤性B淋巴細胞、CD8+ T淋巴細胞、CD4+ T淋巴細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞數量呈正相關^[10]；在腎癌中亦與免疫浸潤細胞具有相關性，如靜息記憶CD4+ T淋巴細胞、活化的樹突狀細胞、 M1和M2巨噬細胞、靜息肥大細胞、單核細胞和靜息NK細胞數量與KCa3.1蛋白表達呈負相關。故鈣激活通道可能是免疫治療潛在重要靶點。

1.3 內向整流鉀離子通道 多種內向整流鉀通道可作為腫瘤的預后指標，如在人類胃癌組織中鉀內向整流通道亞家族J成員2（Kir2.1）高表達，與腫瘤的侵襲深度和轉移狀態及患者的總生存率呈正相關，被認為是胃癌的獨立預后指標^[11]。鉀內向整流通道亞家族J成員11（Kir6.2）在肝細胞癌中表達升高，且與預后不良相關^[12]。內向整流鉀離子通道可作為腫瘤預后生物標志物指導治療。

1.4 2P域鉀離子通道 2P域鉀離子通道中的鉀通道亞家族K成員相關的酸敏感性鉀離子通道1（TASK-1）在非小細胞肺癌中過表達，在減少腫瘤細胞凋亡的同時能促進腫瘤細胞的增殖，下調該鉀離子通道表達可能逆轉腫瘤上皮間質轉化過程。鉀通道亞家族K成員相關的酸敏感性鉀離子通道3（TASK-3）能增強腫瘤細胞對缺氧的抵抗力，會抑制細胞增殖，并誘導細胞衰老和細胞周期停滯，被認為是細胞周期進展的潛在重要靶點。

鉀離子通道在腫瘤中能作為預后生物標志物存在，也許能通過影響免疫微環境浸潤細胞參與調控免疫治療，研究鉀離子通道在腫瘤中的相關機制可能為臨床抗癌治療提供新的思路。

2 抗腫瘤藥物對鉀離子通道的影響

研究發現，部分抗腫瘤藥物能通過靶向鉀離子通道發揮作用，且鉀離子通道可能與化療藥物耐藥等機制相關^[13]。鉀離子通道主要功能為維持電位，鉀離子通道功能異常導致鉀離子電流方向、大小異常容易引起各種生理活動障礙從而促進腫瘤發生發展；鉀離子通道的數量、鉀離子電流變化一般均在正常范圍值內，當受到外界誘因刺激、基因變化等因素影響，鉀離子通道蛋白數量表達升降、部位異常、功能異常均能導致腫瘤發生、轉移等。靶向鉀離子通道實現抗癌機制的部分藥物也主要通過以下兩點機制實現：改變鉀電流方向、大?。桓淖冣涬x子通道表達數量。

2.1 改變鉀離子電流方向、大小的抗腫瘤藥物

2.1.1 化療藥物 根據藥物對細胞增殖動力學影響的不同，可將化療藥物分為細胞周期特異性、細胞周期非特異性。目前研究表明，部分細胞周期特異性化療藥物可通過靶向鉀離子通道的機制對處于細胞分裂周期中某一特定時相的腫瘤細胞產生殺傷作用^[14]：⑴多西紫杉醇：多西紫杉醇主要通過影響細胞有絲分裂抑制劑來抗腫瘤。孫濤等^[15]發現，多西紫杉醇能關閉人乳腺腫瘤細胞（MCF-7）的延遲整流鉀離子通道，達到抑制乳腺腫瘤細胞增殖的目的。有研究發現，多西紫杉醇作用于乳腺癌MDA-MB-435S細胞上的三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道，能使其電流電壓曲線斜率變小，發揮抗腫瘤作用，并具有劑量依賴性^[16]。⑵5-氟嘧啶：5-氟嘧啶類屬于抗代謝藥物，通過中斷S期發揮抗腫瘤作用，5-氟嘧啶在抑制口腔腫瘤細胞增殖的同時，還可能通過靶向鉀離子通道改變鉀離子電流來發揮抗腫瘤作用^[17]。⑶甲氨蝶呤：甲氨蝶呤屬于抗葉酸類抗腫瘤藥物，常見抗癌機制為抑制二氫葉酸還原酶，從而減少腫瘤細胞增殖；研究發現，甲氨蝶呤也能通過阻斷電壓門控鉀離子通道亞族A成員3（Kv1.3）而誘導白血病Jurkat細胞系的凋亡，對于同類的電壓門控鉀離子通道亞族A成員1（Kv1.1）通道和電壓門控鉀離子通道亞族A成員2（Kv1.2）通道的鉀離子電流亦具有抑制作用，這可能提示了甲氨蝶呤新的藥理作用機制^[18]。紫杉醇類、5-氟嘧啶類、甲氨蝶呤3類藥物均屬于細胞周期特異性化療藥物，可能通過靶向鉀離子通道蛋白影響鉀離子電流阻斷細胞周期過程發揮抗腫瘤作用，具體作用機制仍有待進一步深入研究。

2.1.2 內分泌抗腫瘤藥物 來曲唑是治療乳腺癌常用的內分泌藥物，研究發現，來曲唑在腦膠質瘤中能靶向hERG通道抑制鉀離子電流從而抑制腫瘤細胞增殖過程^[19]。內分泌抗腫瘤藥物除了作用于激素，也能靶向鉀離子通道發揮抗腫瘤作用。

2.1.3 植物提取物 許多植物中能提取出具有抗癌功效的有效成分，部分作用機制尚不明確。⑴原花青素B1：原花青素B1是從葡萄籽提取出的天然化合物，是電壓門控鉀離子通道亞家族H成員1（Kv10.1）通道的高效、特異性抑制劑，能濃度依賴性地抑制Kv10.1電流，改變鉀離子通道的活性，從而抑制肝癌的增殖遷移，且不會對正常肝細胞產生影響，是具有潛力的肝癌靶向藥物^[20]。⑵黃連素/鹽酸小檗堿：黃連素是從黃連、黃柏等藥用植物中提取的有效成分，對肝癌、胃癌等腫瘤都具有明顯的抗腫瘤作用?，F有研究表明，黃連素是hERG鉀離子離子通道抑制劑，hERG鉀離子通道在白血病細胞中異常表達，能促進白血病進展，黃連素可能通過抑制hERG鉀離子電流來抑制由急性白血病細胞遷移^[21]，另有研究表明，小檗堿可能是通過阻斷hERG鉀電流來實現對腫瘤細胞凋亡、轉移、侵襲的抑制作用^[22]。⑶胡椒堿：胡椒堿是黑胡椒中提取出的具有抗腫瘤作用的生物堿，其能濃度依賴性地阻斷電壓門控性電流，從而在雄激素敏感性、雄激素不敏感性前列腺癌中起到抗癌作用^[23]。⑷漢防己堿：漢防己堿是從中藥清風藤中分離的生物堿，研究發現，漢防己堿可能通過直接靶向Eag1離子通道影響鉀離子、鈣離子電流發揮抑制腫瘤細胞增殖、遷移的作用^[24]。⑸姜酮：姜酮從生姜中提取，能通過抑制延遲鉀通道（IK通道）的鉀離子電流發揮抗前列腺癌的功效^[25]。⑹沒食子酸：沒食子酸是五倍子、茶等植物中的提取物，其抵抗前列腺癌的功效主要是通過抑制IK通道的電流達到^[26]。

2.1.4 鉀離子通道阻滯劑及其他抗腫瘤藥物 部分臨床常用藥物除了自身效應機制，也兼具抗癌功效，其中一部分不乏為鉀離子通道阻滯劑，通過阻斷鉀離子通道功能發揮抗癌功效，具體機制如下：⑴阿司咪唑：阿司咪唑是一種抗組胺藥物，不僅用于治療過敏性疾病，而且在體內外均具有抗腫瘤作用，且已在臨床上應用，阿司咪唑抗腫瘤的作用可能是通過特異性結合鉀離子通道阻斷電壓門控鉀離子通道亞家族H成員（Erg）、電壓門控鉀離子通道亞家族H成員1（Erg1）鉀離子電流來實現的，可能代表一種新的抗腫瘤治療方法^[27]。⑵植物雌激素：植物雌激素能夠通過雌激素拮抗作用減少乳腺癌和子宮癌的發生，且具有腫瘤預防作用，試驗發現其抗乳腺癌的作用是通過抑制包括Kv1.3和hERG在內的鉀離子電流實現^[28]。⑶鉀通道阻斷劑四乙胺（TEA）：TEA是一種常見阻斷鉀離子通道的麻醉藥物，TEA也能阻斷鉀離子通道引起的電流從而發揮抗腫瘤作用。TEA對于肺鱗癌A2細胞株、肺腺癌A549細胞系的增殖均具有抑制作用，作用機制與阻斷電壓門控性鉀離子通道，使鉀離子電流值變小有關，且均具有量效依賴關系，可作為一個新的抗腫瘤靶向研究藥物。

2.2 調節鉀離子通道數量發揮作用的抗腫瘤藥物

2.2.1 中藥有效提取物 ⑴鹽酸小檗堿：鹽酸小檗堿對于鉀離子通道的調控作用也同時體現在數量表達方面。體外實驗證明，鹽酸小檗堿可以誘導人腦膠質瘤細胞凋亡，這可能是通過促進hERG蛋白表達升高來實現^[29]。⑵藤黃酸：藤黃酸是從具有抗癌作用的中藥藤黃提取出來的，體外試驗研究表明，藤黃酸能抑制多發性骨髓瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡^[30]，機制可能與下調hERG鉀通道基因和蛋白的數量表達有關，并且藤黃酸和hERG鉀通道特異性阻滯劑聯合使用可增加其抗腫瘤細胞的功效。⑶苦參堿與氧化苦參堿：這兩種均是從清熱解毒類中藥苦參中提取出的生物堿，具有抗腫瘤、抗病毒等廣泛的藥理作用，兩種生物堿抗腫瘤的藥理作用可能與影響hERG通道成熟過程而影響hERG蛋白在細胞膜上表達進而改變hERG電流相關，該機制具有雙向性，低濃度時促進hERG蛋白成熟增加電流密度，而高濃度時降低hERG蛋白表達抑制電流密度^[31]。⑷As2O3和白藜蘆醇：白藜蘆醇主要在虎杖、決明、桑樹等常見的藥用植物中存在，As2O3是劇毒中藥砒霜的純品，都具有廣泛的抗癌治療作用，且兩藥聯用效果更佳，其機制可能與二者降低了細胞膜上hERG通道的表達從而改變了包括凋亡通路的激活等下游信號通路有關^[32]。⑸姜黃素：姜黃素是中藥植物姜黃中提取出的有效成分，研究發現其可能通過上調電壓門控鉀通道鉀電壓門控鉀離子通道B亞族成員1（Kv2.1）和鉀電壓門控鉀離子通道亞家族C成員2（Kv3.2）的表達水平發揮抗癌功效^[33]。目前中醫藥在腫瘤治療中逐漸占據地位，中西醫結合診治腫瘤是未來的重要發展趨勢，中藥的有效提取成分能靶向鉀離子通道發揮抗癌作用。

2.2.2 其他抗腫瘤藥物 ⑴紅霉素：紅霉素是大環內酯類抗生素，具有抗腫瘤作用。⑵丙咪嗪：丙咪嗪是一類抗抑郁藥物，具有抗腫瘤作用，現有研究報道丙咪嗪抑制腫瘤可能與抑制Eag1的表達有關^[34]。具有抗腫瘤作用的抗生素、部分抗抑郁藥物具體機制尚不明確，鉀離子通道或許能作為一個新的機制方向進行研究。

3 小結與展望

鉀離子通道在腫瘤的發生、發展中逐漸占據重要地位，除外臨床常用化療藥物被發現靶向鉀離子通道發揮抗腫瘤作用，近年來許多體內外實驗探究了鉀離子通道抑制劑的抗腫瘤作用，發現其在抑制腫瘤細胞生長、遷移、化療增敏、減輕化療耐藥或不良反應等方面均能發揮作用，但鉀離子通道種類多，目前對于鉀離子通道在腫瘤發病機制及治療機制仍有不足，待深入挖掘，相信隨著研究的深入，鉀離子通道在腫瘤的靶向治療中的作用將會更加廣泛。

參考文獻

[1]ANDERSON K J， CORMIER R T， SCOTT P M. Role of ion channels in gastrointestinal cancer[J]. World J Gastroenterol， 2019， 25（38）： 5732-5772.

[2]楊筱嵬， 劉謹文， 張汝超， 等. 中電導鈣激動鉀離子通道在原發性肝癌中的表達及其意義[J]. 中國普通外科雜志， 2014， 23（1）： 37-42.

[3]陳志達， 劉慶軍， 曾文容， 等. 骨肉瘤Kv1.5鉀離子通道表達意義的研究[J]. 中華腫瘤防治雜志， 2016， 23（9）： 573-581.

[4]WONDERLIN W F， STROBL J S. Potassium channels， proliferation and G₁ progression[J]. J Membr Biol， 1996， 154（2）： 91-107.

[5]EIL R， VODNALA S K， CLEVER D， et al. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell[J]. Nature， 2016， 537（7621）： 539-543.

[6]HE S， MOUTAOUFIK M T， ISLAM S， et al. HERG channel and cancer： A mechanistic review of carcinogenic processes and therapeutic potential [J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer， 2020， 1873（2）： 188355.

[7]SONG M S， PARK S M， PARK J S， et al. Kv3.1 and Kv3.4， are involved in cancer cell migration and invasion[J]. Int J Mol Sci， 2018， 19（4）： 1061.

[8]CHEN S， WANG C， SU X， et al. KCNN4 is a potential prognostic marker and critical factor affecting the immune status of the tumor microenvironment in kidney renal clear cell carcinoma[J]. Transl Androl Urol， 2021， 10（6）： 2454-2470.

[9]WEN J， LIN B， LIN L， et al. KCNN4 is a diagnostic and prognostic biomarker that promotes papillary thyroid[J]. Aging（Albany NY）， 2020， 12（16）： 16437-16456.

[10]楊筱嵬， 沈文狀， 張磐石， 等. 體內干擾中電導鈣激動鉀離子通道抑制乳腺癌增殖及腫瘤血管生成[J]. 中華實驗外科雜志， 2020， 37（2）： 248-250.

[11]JI C D， WANG Y X， XIANG D F， et al. Kir2.1 interaction with stk38 promotes invasion and metastasis of human gastric[J]. Cancer Res， 2018， 78（11）： 3041-3053.

[12]ZHANG K， MU L， DING M C， et al. NFκB mediated elevation of KCNJ11 promotes tumor progression of hepatocellular[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2018， 495（1）： 246-253.

[13]邵騰飛， 鄭媛婷， 李濤， 等. K-Ras基因型對抗腫瘤藥物臨床療效預測作用的研究進展[J]. 中國藥師， 2014， 17（7）： 1152-1156.

[14]葉芳. 靶向鉀通道Kv1.3抑制劑的作用機制及生物學功能研究[D]. 武漢： 武漢大學， 2016.

[15]孫濤， 姜大慶， 宋志國， 等. 多西紫杉醇對MCF-7人乳腺腫瘤細胞延遲外向鉀電流的作用[J]. 中國醫科大學學報， 2007， 36（2）： 199-200.

[16]丁木蓮， 李峰. mTOR高選擇性抑制劑AZD8055對乳腺癌多西紫杉醇耐藥細胞株化療敏感度的作用[J]. 醫學研究雜志， 2018， 47（11）： 189-193.

[17]馬宇光， 武力， 王育成， 等. 5-氟脲嘧啶對口腔癌Tb細胞增殖活性及鉀通道功能的影響[J]. 中國臨床藥理學與治療學， 2005， 10（8）： 890-893.

[18]柳惠斌，韓靜，買爾旦·馬合木提.優化的HPLC法測定人血清中甲氨蝶呤的濃度及臨床應用[J].中國藥房， 2014， 25（14）： 1283-1285.

[19]SHUGG T， ORCID I D， DAVE N， et al. Letrozole targets the human ether-a-go-go-related gene potassium current in[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol， 2021， 128（3）： 357-365.

[20]那文靜. 天然產物中Kv10.1通道抑制劑發現及抗肝癌活性研究[D]. 天津： 河北工業大學， 2020.

[21]郭林林. HERG K+通道參與急性白血病細胞遷移及黃連素的抑制作用[D]. 武漢： 華中科技大學， 2009.

[22]陳淑珍. HERG-相關的抗腫瘤藥物的敏感性及力達霉素藥代動力學的研究[D]. 北京： 中國協和醫科大學， 2004.

[23]GEORGE K， THOMAS N S， MALATHI R. Piperine blocks voltage gated K（+） current and inhibits proliferation in androgen sensitive and insensitive human prostate cancer cell lines [J]. Arch Biochem Biophys， 2019， 30（667）： 36-48.

[24]WANG X， ORCID I D， CHEN Y， et al. Tetrandrine， a novel inhibitor of ether-à-go-go-1 （Eag1）， targeted to cervical[J]. J Cell Physiol， 2019， 234（5）： 7161-7173.

[25]GEORG K， THOMAS N S， MALATHI R， et al. Modulatory effect of selected dietary phytochemicals on delayed rectifier K（+）[J]. J Membr Biol， 2019， 252（2-3）： 195-206.

[26]張雅麗， 李建科， 劉柳， 等. 五倍子沒食子酸研究進展[J]. 食品工業科技， 2013， 34（10）： 386-390.

[27]GARCIA-QUIROZ J， CAMACHO J. Astemizole： an old"anti-histamine as a new promising anti-cancer drug[J]. Anticancer Agents Med Chem， 2011， 11（3）： 307-314.

[28]WALLACE J L， GOW I F， WARNOCK M. The life and death of breast cancer cells： proposing a role for the effects of[J]. J Membr Biol， 2011， 242（2）： 53-67.

[29]楊昊， 屈洪濤， 王穗暖， 等. 鹽酸小檗堿誘導人腦膠質瘤細胞U251凋亡及其與HERG鉀離子通道的表達相關研究[J]. 臨床神經外科雜志， 2014， 11（2）： 85-89.

[30]閆春梅. 藤黃酸抗多發性骨髓瘤細胞增殖效應與調節HERG鉀通道相關關系的研究[D]. 武漢： 華中科技大學， 2011.

[31]張寅， 謝雁鳴， 陳岑， 等. 基于關聯規則Apriori算法的真實世界復方苦參注射液治療惡性腫瘤西藥聯合應用特征研究[J]. 中南藥學， 2016， 14（12）： 1281-1286.

[32]YAN C， LI F， ZHANG Y， et al. Effects of AS2O3 and resveratrol on the proliferation and apoptosis of colon [J]. Curr Pharm Des， 2019， 25（12）： 1385-1391.

[33]MOHAMMED F， RASHID-DOUBELL F， TAHA S， et al. Effects of curcumin complexes on MDA?MB?231 breast cancer cell proliferation[J]. Int J Oncol， 2020， 57（2）： 445-455.

[34]王存祖， 朱勛， 于波， 等. 氯丙咪嗪對裸鼠U87膠質瘤模型凋亡作用的體內研究[J]. 第三軍醫大學學報， 2015， 37（20）： 2062-2066.

作者簡介：黎家琪，2021級在讀碩士生，研究方向：中西醫結合腫瘤內科學。

通信作者：劉沈林，碩士研究生，教授，主任中醫師，研究方向：中西醫治療消化道腫瘤。E-mail：lsljsszyy@126.com