《窄治療指數藥物質量評價及標準制訂的通用技術要求》編制說明

劉朋，博士，高級工程師，審評員，國家藥品檢查員。曾在梯瓦制藥（荷蘭廠）和中國科學院上海藥物研究所從事復雜注射劑研發工作。在國內外學術期刊上發表多篇論文。承擔上海市科委、上海市市場監督管理局等多項課題研究。主要從事藥品審評、藥品檢查及監管科學研究。

2020年5月20日，上海醫藥行業協會在全國團體標準信息平臺發布《窄治療指數藥物質量評價及標準制訂的通用技術要求》（T/SHPPA007-2020）。此標準自2019年6月起由上海藥品審評核查中心牽頭，聯合上海醫藥行業協會、賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海市第六人民醫院共同起草編制，于2020年3月邀請陳凱先院士及來自國家藥典委、上海藥檢院、浙江藥檢院的3位專家進行兩輪審核修訂，于2020年7月1日實施。本標準基于窄治療指數藥物的特性及臨床使用風險，以質量管理為核心，提出窄治療指數藥物全生命周期質量管理中應關注的重點，并對其質量評價方法和質量標準建立等方面進行了規定，以期確保這類特殊藥物的質量，保證患者的用藥安全。

1編制背景

藥物治療指數是衡量藥物安全性的指標。窄治療指數藥物一般是指劑量或血藥濃度的微小變化即可能導致治療失敗和（或）嚴重不良反應，進而危及生命，或者導致永久或嚴重的殘疾或功能喪失的藥物。常見的藥物有華法林鈉、卡馬西平及地高辛等。由于窄治療指數藥物有效劑量與中毒劑量（或有效濃度與中毒濃度）接近，該類藥物質量不合格、產品召回、臨床使用中發生的不良反應、不同品牌藥品替換等引起的用藥風險遠高于一般藥物。全球各藥品監管機構均特別關注該類藥物，我國國家藥品監督管理局（原國家食品藥品監督管理總局）于2014年發布的《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》中將窄治療指數藥物定為“高風險”產品。

截至2024年初，國內外藥監部門尚未建立針對窄治療指數藥物藥學方面的技術要求或指南。上海藥品審評核查中心在全球藥監部門現有監管研究成果和技術要求的基礎上，借鑒知名跨國制藥企業先進的藥物研發及管理經驗，率先起草制定了《窄治療指數藥物質量評價及標準制訂的通用技術要求》，以期加強對窄治療指數藥物的管理，為該類藥物質量評價及質量標準的制定提供參考依據，保證人民用藥安全。標準發布后首先在執行單位賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海復旦復華藥業有限公司等8家單位試行，逐步形成可復制、可推廣的經驗和要求。

2主要技術內容

本標準以窄治療指數藥物全生命周期質量管理為核心，從質量評價和質量標準的建立等方面進行了規定。主要技術內容包括以下3個方面。

2.1窄治療指數藥物的質量管理

本標準要求應對窄治療指數藥物的全生命周期進行嚴格的質量管理，確保藥物的關鍵質量屬性在全生命周期各個環節都能夠得到有效的維護和傳遞。同時，對質量保證體系、質量評價體系、風險防控體系進行要求，以及提出對產品不同階段（研發、生產、流通、臨床使用等）應關注的重點。

2.2窄治療指數藥物的質量評價

本標準對窄治療指數藥物的人體生物等效性試驗和穩定性研究兩方面的質量評價進行了規定。

2.3窄治療指數藥物質量標準的建立

應結合藥品特性、體內外研究和臨床使用監測數據等，建立科學合理的質量標準；充分考慮產品質量與個體內血藥濃度波動、臨床療效的關系。重點對窄治療指數藥物的含量、含量均勻度及溶出度，釋放度的分析方法及限度制定進行了要求。

3標準亮點

3.1填補窄治療指數藥學技術要求的空白

窄治療指數藥物屬于臨床使用風險高的一類藥物，目前全球藥監部門尚未建立針對這類藥物藥學相關的技術要求或指南。本標準提出，應加強窄治療指數藥物全生命周期的質量管理，通過有效的質量評價方法，圍繞引起體內血藥濃度波動的藥品關鍵質量屬性，制定科學合理的質量標準。本標準填補了國內外窄治療指數藥物藥學方面技術要求的空白。

3.2成為國際化通行標準

本標準的制定借鑒了大量的國際技術要求，包括ICH指導原則、美國FDA監管科學研究成果、美國，歐盟／日本／加拿大等發達國家和地區及我國相關的指導原則、各國藥典標準等，參考了全球跨國公司先進的質量管理理念，并結合了窄治療指數藥物研發、生產、流通、臨床使用中的研究數據和臨床監測數據，在全生命周期管理體系建立、質量標準分析方法及限度制定等方面具有先進性。2022年，本標準英文版General Technical Guideline for the Quality Evaluation and Standard Development of Narrow Therapeutic Index Drugs發布，進一步打破了交流限制，促進了團體標準國際化的進程。

3.3覆蓋藥品全生命周期

本標準提出窄治療指數藥物在研發、生產、流通、臨床使用、上市后研究及監測等環節應重點關注的問題，同時對相關機構提出要求，實現了全方位、各環節窄治療指數藥物用藥安全的保證。

4實施意義

本標準的實施意義：一是推動產業發展。本標準可向我國窄治療指數藥物相關指導原則、質量標準修訂等方面進行轉化，促進國家監管部門對窄治療指數藥物的監督與管理。同時，本標準提高了藥品全生命周期管理、質量評價方法和質量標準制定的技術要求和操作規范，對窄治療指數藥物的高質量發展起到了重要的助推作用。二是提升產品質量。本標準促進了企業對已上市窄治療指數藥物的再評價、再研究的順利開展，主動優化藥品質量、提升藥品質量標準，確保藥品的質量可控性、安全性和有效性。上海多家執行單位順利通過仿制藥質量與療效一致性評價。執行單位的產品質量、產品合格率及市場占有率提升，嚴重及新的不良反應下降。三是確保患者用藥安全。本標準在提高藥品質量的同時，對醫療機構提出完善臨床使用管理制度、藥物警戒報告制度、加強臨床使用監測、積極為患者提供藥學服務等，切實確保了患者合理用藥及用藥安全。