藥物臨床試驗申辦者質量管理體系建設指南

（2023-09-15發布2023-10-15實施）

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規定起草。

請注意本文件的某些內容可能涉及專利。本文件的發布機構不承擔識別專利的責任。

本文件由上海藥品審評核查中心提出。

本文件由上海市醫藥質量協會歸口。

本文件起草單?。荷虾Ｋ幤穼徳u核查中心、輝瑞（中國）研究開發有限公司、禮來蘇州制藥有限公司上海分公司、阿斯利康全球研發中國中心、上海君實生物醫藥科技股份有限公司、上海市醫藥質量協會。

本文件主要起草人：張景辰、陳一飛、李剛、龔瑛、林玨、張萍、李建平、張靜、卓陽、羅嵇寧、王佳靜、董文彬、徐瑛、孫搏、趙真、牽帥、張皖晉、涂勇。

本文件首批承諾執行單位：輝瑞（中國）研究開發有限公司、禮來蘇州制藥有限公司上海分會司、阿斯利康全球研發中國中心、和記黃埔醫藥（上海）有限公司、上海君實生物醫藥科技股份有限公司、上海先祥醫藥科技有限公司。

引言

申辦者質量管理主體責任的落實對確保藥物臨床試驗質量有著決定性作用，良好的藥物臨床試驗質量管理體系有助于申辦者深入落實《藥物臨床試驗質量管理規范》的要求，更好履行主體責任，基于風險進行質量管理，并積極應對藥品研發新品種、新技術、新業態等挑戰，確保臨床試驗過程規范、結果科學可靠，保障受試者的權益和安全。

本文件提出了藥物臨床試驗申辦者質量管理體系的建設指南，可指導和幫助申辦者建立和完善藥物臨床試驗質量管理體系，保證藥物臨床試驗質量，加速藥物上市進程。

1范圍

本文件提供了藥物臨床試驗申辦者質量管理體系的建設指南。

本文件適用于以藥品注冊為目的所開展的藥物臨床試驗的申辦者質量管理體系建設。

2規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

CB/T 19000質量管理體系基礎和術語

3術語和定義

CB/T19000界定的以及下列術語和定義適用于本文件。

3.1藥物臨床試驗申辦者sponsor

負責臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的個人、組織或者機構。

3.2藥物臨床試驗質量quality of drug clinical trials

藥物臨床試驗能夠保護受試者權益和安全、保障試驗過程規范性、回答研究問題并支持藥物評價決策的程度。

3.3質量問題quality issue

對監管法規和（或）程序文件的違背或缺陷，可對受試者安全和權益、數據完整性和（或）科學嚴謹性、監管依從性、申辦者信譽造成負面影響的事件。

4藥物臨床試驗申辦者質量管理體系建設指南

4.1方針

4.1.1質量方針

宜根據《藥物臨床試驗質量管理規范》《赫爾辛基宣言》等要求和研發策略、發展方向制定質量方針。

4.1.2質量目標

4.1.2.1質量目標是指組織為達到質量管理要求和持續改進質量管理體系有效性的承諾，將質量方針轉化為可衡量的質量管理活動。

4.1.2.2可依據質量方針制定質量目標；通常針對組織內的職能和層次分別規定質量目標，可包括中長期、短期質量目標，以幫助組織有目的地、合理地分配和利用資源。

4.1.2.3藥物臨床試驗以藥物特征為基礎，通過質量源于設計和風險管理，將保證藥物臨床試驗質量，防止發生重要錯誤，生成可靠的研究結果作為首要質量目標。

4.1.2.4申辦者制定質量目標可包括方案違背上報的及時性及準確性、不良事件/嚴重不良事件處理和報告的及時率等。

4.1.3管理承諾

4.1.3.1最高管理者宜通過質量方針與質量目標闡述組織關于質量的目標和方向，提供適當的資源和培訓使每個員工都能夠理解質量如何適用于自身及相關方，給予支持并確保質量管理在組織內的實施。

4.1.3.2最高管理者宜確保在組織內建立并實施適當的溝通流程，提倡獎勵積極主動減降低質量風險的行為。各級領導建立統一的宗旨和方向，并且創造全員積極參與的環境，以實現組織的質量目標。溝通流程可確保信息傳達有效和及時，保證組織內人員均有及時匯報質量問題的適當途徑。

4.1.3.3組織宜建立持續改進的機制，根據內外部環境調整質量方針和質量目標。最高管理者宜對持續改進做出承諾。

4.2組織和制度

4.2.1總則

4.2.1.1宜建立涵蓋臨床試驗全過程的質量管理體系，包括試驗設計、實施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔。臨床試驗質量保證和質量控制的方法宜與臨床試驗內在的風險和所采集信息的重要性相符。

4.2.1.2宜通過有效運行、持續改進的質量管理體系，將質量源于設計和風險管理等研究項目層面的質量活動融入組織的質量管理體系，提高申辦者處理藥物臨床開發復雜問題的能力，以保障受試者安全和數據可靠性，滿足過程合規和結果評價要求。

4.2.2組織與團隊

影響組織與人員的重要因素如下：

a）積極評估實現質量管理所需的資源。

b）做出決策并提供滿足質量體系持續有效性的適當資源。

c）最高管理者對質量體系的管理負責，通過管理回顧確保質量體系的持續有效，建立質量管理團隊。

d）藥物臨床試驗的研究和管理團隊：指導和監督臨床試驗實施，團隊內職責劃分是質量管理的重要基礎，明確人員的資質與培訓要求、崗位職責與操作要求；可通過質量控制措施確保試驗實施符合方案要求；通過預先設定的流程保證研究和管理團隊內部的及時有效溝通。

e）質量保證團隊：申辦者設立質量保證團隊，在臨床試驗中基于風險建立有計劃的系統性措施，以保證臨床試驗的實施和數據的生成、記錄和報告均遵守試驗方案和相關法律法規。質量保證團隊獨立于試驗的研究和管理團隊。

f）質量管理團隊：申辦者設立與組織相匹配的質量管理人員或部門，通過質量管理活動的規劃和實施，向業務部門提供支持和指導，保障質量管理體系的持續有效性和持續改進性。申辦者基于自身組織架構設置，以適當的形式保證質量管理團隊的履職獨立性。質量管理團隊宜獨立于試驗的研究和管理團隊。

4.2.3制度與文件

4.2.3.1制定與流程相匹配的管理文件，文件的內容符合法規要求、具有可操作性、清晰、簡潔；可包括不同層級的文件，如制度、標準操作流程、指導性文件、模板、工作輔助文件等。

4.2.3.2對涉及跨部門的流程，由相關部門共同制定程序文件。

4.2.3.3程序文件宜由各管理層進行審閱和批準。

4.3質量問題管理

4.3.1人員和職責

質量管理團隊、藥物臨床試驗的研究和管理團隊分別負責組織范圍和試驗項目的質量問題管理，質量問題管理包括質量問題信息的收集匯總、鑒別、分類、根本原因分析、上報和通知。

質量管理團隊負責監督糾正和預防措施的實施和有效性分析，并對質量問題的趨勢進行分析和管理。

4.3.2質量問題管理制度和文件

宜建立集中、跨部門的質量問題管理程序文件及所需的相關文件和記錄文件。

4.3.3質量問題的識別和記錄

質量問題的來源可包括監管部門的檢查發現問題、質量保證部門發現問題，以及員工日常向質量部門交流的信息；質量管理團隊、藥物臨床試驗的研究和管理團隊依據程序文件進行鑒別、分類、記錄等管理。

4.3.4質量問題的上報和通知

根據質量問題級別、性質、范圍、影響程度建立適當的上報途徑與時限；并通過制定明確的程序文件促使適當級別管理層采取相應的行動并承擔責任。

質量問題可由質量管理團隊匯總、分析后，根據問題分類，通過預先設定的程序進行上報和通知，可能對數據可靠性或受試者安全產生嚴重影響的問題可根據嚴重程度上報至程序文件規定的相應等級的管理層。

4.3.5質量問題的分類和分析

質量管理團隊、藥物臨床試驗的研究和管理團隊根據問題性質、嚴重程度、對申辦者和項目影響程度等因素對質量問題進行分類；在需要時啟動問題原因分析。

4.3.6糾正和預防措施

根據質量問題分類，在需要時對質量問題啟動糾正和預防程序，以糾正已發生質量問題，并預防類似問題的再發生，包括：采取遏制措施防止事態惡化，降低質量問題的影響程度；通過全面調查進行根本原因分析，評估質量問題的影響，評估類似問題再次發生的可能性；制定清晰、完整、具體的糾正和預防措施，并明確責任和完成時間。

在需要時對糾正和預防措施進行完成后有效性檢查，若未實現預期，則重新評估，并考慮是否需要就未解決的問題狀態進行額外的上報溝通。

4.3.7質量問題趨勢分析和管理

質量管理團隊宜定期及需要時，對收集的質量問題進行趨勢分析，并將分析結果上報至管理層，以早期探查或預測未來發生問題的可能性，為風險管理做準備，并指導質量管理的資源分配（如人員、成本、時間）。

4.4風險管理

4.4.1人員和職責

申辦者根據自身組織架構明確部門（或團隊），一般為質量管理團隊，承擔潛在質量風險的信息匯總和管理責任，協調相關部門（團隊）進行風險評估、制定控制風險的措施計劃，并追蹤其實施過程與風險管理結果。

4.4.2管理層對風險管理的承諾與監督

4.4.2.1管理層承諾與監督是風險管理有效性的基礎。管理層職責可體現在將質量風險管理與業務目標進行戰略協調，將質量風險管理納入組織流程，在溝通和日常工作中采用積極主動的、基于風險的方法，對風險管理進行資源配置，實施監督以確保質量風險管理計劃有效執行。

4.4.2.2管理層的風險管理職責還包括解決升級的風險或問題，批準質量風險管理計劃。

4.4.3風險管理制度和文件

申辦者宜建立集中、跨部門的質量風險管理程序文件及所需的指導性文件和記錄文件。

4.4.4風險識別

4.4.4.1可根據試驗項目的關鍵質量因素，制定符合法規與監管要求、符合藥物特征的試驗項目的風險管理計劃，以適合的識別方式進行風險評估，采取必要措施降低風險，在項目開展中持續進行相應的風險管理。

4.4.4.2可通過不同方法識別風險，包括：基于流程管理識別潛在重大流程違背的風險、以不同部門的職能角度發現風險、從質量信號中識別風險（如管理回顧、質量問題趨勢分析等）、建立和維護風險庫（可包括來源于監管部門、行業、受試者等相關方的外部信息）。

4.4.5風險評估

宜基于風險影響、發生可能性、可檢測性對風險進行評估，確定風險重要程度，風險評估方法可以包括：定性分析、定量分析、定量評估和定性評估相結合。

4.4.6風險控制

風險控制措施宜包括：通過降低風險發生可能性、降低風險產生影響實現風險降低，增加風險可檢測概率，也可根據評估直接接受風險而不采取控制措施。宜根據風險重要程度評估結果，進行分級管理，采取相應等級的控制措施。

4.4.7風險溝通

宜通過程序文件建立組織內部的風險溝通和報告機制，至少向風險管理計劃的執行者、需要風險信息進行決策的管理人員、需要風險管理結果進行工作的人員進行風險溝通和報告。

宜通過適當的方式與重要利益相關方進行相關的風險溝通，例如研究者、供應商、第三方等。

4.4.8風險回顧

根據程序文件定期開展風險回顧，以保證風險管理流程始終處于更新、有效狀態。

在重要流程變化、發生重要質量風險信號時應進行風險回顧，如質量問題、方案偏離、稽查，檢查結果等。

風險回顧可能會更新風險的重要程度，增加新的識別風險，宜評估原有風險控制措施的有效性，并相應更新風險緩解措施。

4.5流程管理

4.5.1流程文件制定

4.5.1.1申辦者可建立覆蓋藥物臨床試驗全過程的質量管理制度和程序文件。通過清晰的文件明確流程執行的要求，保證執行的一致性。

4.5.1.2申辦者宜至少建立關于倫理與受試者保護、文件管理、試驗設計、研究者與臨床試驗機構選擇、方案/知情同意書/研究者手冊修訂、研究者溝通與管理、藥物管理、生物樣本管理、數據采集與管理、應急處置、安全性信息處理與報告、質量控制、質量保證、檔案管理、人員培訓與授權、第三方管理、合同管理、財務管理、知識管理、風險管理、質量問題管理等流程的程序性文件。

4.5.1.3程序文件內容符合其制定目的十分必要，可保證臨床試驗各個環節的可操作性；可使相關人員易于確定其角色和相關責任且在更廣泛的流程中發揮應有的角色作用。

4.5.1.4流程圖和其他業務流程管理工具有助于對流程的清晰表述和理解?？蓪蝹€過程流程按層級分為過程、子過程及活動，對應的文件層級可以設置為程序、管理規范、作業指導書及記錄表單等。

4.5.2流程控制

當原有流程文件不再滿足內外部環境要求時，宜及時進行恰當的修訂，并經相應管理層審閱和批準。內外部環境可能包括：法規環境、監管要求、質量問題回顧、客戶需求、知識管理與知識更新、組織內結構或人員變化、操作實踐、風險管理需求等。

定期評估質量管理中發現問題或風險點的信息，以確定問題或風險是否可以通過流程再設計和程序文件的制定、修訂、廢止得到有效控制，并在需要時新增、修訂或廢止流程文件。

4.5.3文件管理

宜使用適當的構架和方法，使相關方能夠及時知曉、獲取最新程序文件；宜明確識別強制性程序文件和代表最佳實踐的指導性文件。

4.6產品和（或）服務提供方管理

4.6.1職責

在藥物臨床試驗中產品和（或）服務提供商包括合作產品開發的組織、承擔全部或部分工作的合同研究組織、提供服務或物資的供應商等相關方。服務提供方通常包括藥物倉儲與配送、中心實驗室、獨立影像、生物樣本分析、數據管理、統計分析、稽查等。

申辦者可通過簽訂合同授權，將臨床試驗中的某些職責和任務委托給合同研究組織，但申辦者仍然是臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人，監督合同研究組織承擔的各項工作。合同或協議中未明確規定的工作和任務，其職責由申辦者承擔。

申辦者以建立產品和（或）服務提供商管理團隊或崗位，創建產品和（或）服務提供商清單并持續更新和維護。

4.6.2制度與文件

申辦者宜建立程序文件規定產品和（或）服務提供商的選擇、確定、職責約定、溝通交流、數據管理、質量監督、風險管理、再評估等流程，并明確應留存的記錄文件。

4.6.3產品和（或）服務提供商評估

申辦者宜按預設流程與選擇標準，評估產品和（或）服務提供商及相關人員的能力、資質以及利益沖突、質量管理、信息安全等風險，并留存相關記錄。

涉及計算機系統和電子數據的，宜評估計算機化系統的可靠性和合規性、原數據和數據轉移的完整性和保留可靠性、數據轉化的可見性；電子數據的整合、內容和結構宜有明確規定，以確保電子數據的完整性。

4.6.4合同與協議

參與各方就提供的資源、承擔的職責、成果的輸出、質量的管理、風險的交流等方面建立的共識，宜以合同形式達成協議。

合同或協議中可明確以下內容：

a）委托的具體工作以及相應的標準操作規程；

b）申辦者有權確認被委托工作執行標準操作規程的情況；

c）對被委托方書面證實性材料的要求，被委托方需要提交給申辦者的報告要求；

d）與受試者的損害賠償措施相關的事項；

e）相關文件記錄的維護方式；

f）質量管理的方式與要求；

g）風險管理與風險交流的方式與流程；

h）其他與委托工作有關的事項。

4.6.5交流與質量管理

臨床試驗期間，涉及產品和（或）服務提供方的質量管理宜形成記錄，并及時與相關各方溝通，促使風險評估和質量持續改進。合作活動的記錄和監督程度與活動的風險相匹配。各方宜定期監測和評估合作方績效，并確定和實施任何必要的改進措施。

產品和（或）服務提供方相關人員對偏離試驗方案、標準操作規程、相關法律法規要求的情況，宜及時與研究者和戚申辦者溝通，并采取適當措施防止再次發生。

涉及產品和（或）服務提供方的質量保證和質量控制的重要因素如下：

a）產品和（或）服務提供方負責制定、實施和及時更新有關臨床試驗質量保證和質量控制系統的標準操作規程，確保臨床試驗的實施、數據的產生、記錄和報告均遵守試驗方案、藥物臨床試驗質量管理規范和相關法律法規的要求。

b）臨床試驗和實驗室檢測的全過程均嚴格按照質量管理標準操作規程進行。數據處理的每個階段均有質量控制，以保證數據可靠、數據處理過程正確。

4.6.6再評估

宜監測和回顧分析產品和（或）服務提供方服務質量，并明確與交流需要改進的事項。

4.7持續改進

4.7.1監測和管理回顧

宜建立持續改進的機制，監測內外部因素，通過正式程序定期回顧分析質量管理系統的有效性和目標達成率。

監測因素宜包括：外部法規環境、開發環境與目標、科學與管理的創新等?；仡櫡治鰬ǎ鹤晕以u估、包括監管檢查的外部評估。監測與回顧結果應以文件記錄、及時有效溝通，并上傳到最高管理者，高級管理者宜對監測與回顧結果進行審閱，并對持續改進做出承諾。

4.7.2改進

創新、問題管理、監測與回顧結果、內外部環境變化等持續改進活動均可能會導致變更。申辦者宜制定變更管理流程，設置評估、審閱、批準、實施變更的程序。宜通過流程管理，保證變更的溝通與傳達。