皮膚ECM的分類、組裝與動態變化

韓淑琪 楊光 石志軍 張力 田靜

[摘 要] 細胞外基質（ECM）是皮膚結構的重要組成，本文探討了皮膚ECM的分類、組裝、動態變化及調控機制，重點關注膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白等關鍵成分，這些成分在維持皮膚健康和抗皮膚衰老中有重要作用。隨著年齡增長，ECM的變化直接影響皮膚的彈性和外觀。針對這一問題，研究新的細胞外基質調控靶點，成為當前研究的熱點。

[關鍵詞] 細胞外基質；膠原蛋白；彈性蛋白；皮膚抗衰老

[中圖分類號] R34 [文獻標識碼] A [文章編號] 1004-4949（2024）10-0116-08

Classification， Assembly and Dynamic Change of Skin ECM

HAN Shu-qi1， YANG Guang2， SHI ZHI-jun2， ZHANG Li3， TIAN Jing4

（1.Shanghai Platinum Biotechnology Co. ， Ltd， Shanghai 200062， China； 2.School of Life Science and Technology， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430074， Hubei， China； 3.Huashan Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China； 4.Department of Life Sciences and Medicine， Northwestern University， Xian 710069， Shaanxi， China）

[Abstract] Extracellular matrix （ECM） is an important component of skin structure. This paper discusses the classification， assembly， dynamic change and regulatory mechanism of ECM， focusing on key components such as collagen， elastin and glycoprotein， which play an important role in maintaining skin health and anti-aging skin. With the aging， changes in ECM directly affect the elasticity and appearance of the skin. In order to solve this problem， research on new targets of extracellular matrix regulation has become a hot spot in current research.

[Key words] Extracellular matrix， Collagen， elastin， Skin anti-aging

皮膚是人體最大的器官，其結構和功能復雜多樣，由多種類型的細胞和細胞外基質（ECM）共同組成。ECM在維持皮膚組織的結構、生物活性等方面發揮著關鍵作用。隨著人們對皮膚ECM研究的深入，逐漸認識到皮膚不僅是靜態的支持結構，更是一個動態調控的網絡系統。本文將回顧目前對不同類型皮膚ECM成分的分類，及其在生理、病理條件下的功能；深入探討皮膚ECM的組裝過程，解析其復雜的分子相互作用機制；關注皮膚ECM的動態變化，著眼于其在生命周期中的調控機制，及其對各種生理過程的影響。通過全面分析皮膚ECM的分類、組裝與動態變化，為皮膚再生領域的研究奠定新的理論基礎。

1 皮膚ECM的分類和組成

皮膚ECM由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖等分子組成，細胞表面的受體將ECM信號轉導到細胞中，調節多種細胞功能。ECM是一個高度動態的結構網絡，在正常條件下和病理條件下不斷經歷幾種基質降解酶介導的反應。ECM組成和結構的失調與皮膚衰老有關，ECM提供多種生長因子和信號分子的附著位點，且能控制其釋放，幫助細胞間信號傳導。基質蛋白提供結構支持，與細胞表面受體相互作用，指導細胞遷移并通過降解提供生物活性信號[1]。

1.1 膠原蛋白 膠原蛋白是皮膚最豐富的纖維形成蛋白，能提升組織的抗拉強度，調節細胞粘附，并指導組織發育。有研究表明[2]，在皮膚存在的20多種膠原亞型中，Ⅰ型和Ⅲ型膠原分別占人體皮膚總膠原的70%～90%和10%～21%，Ⅴ型占2%～8%，其他膠原亞型占比微量。人體皮膚表達的膠原蛋白有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、ⅩⅣ、ⅩⅦ及ⅩⅧ型。但關于膠原蛋白周轉率的研究較少，這可能由于長壽命蛋白質的周轉率難以測量，目前應用最廣泛的周轉率測量方法是通過測量氨基酸測量周轉率，這種方法計算出皮膚中膠原蛋白的半衰期為15年[3]。膠原可分為原纖維亞型和非原纖維亞型，膠原ⅩⅦ是半橋粒基底膜帶復合體的主要成分，Ⅳ型膠原蛋白是基底膜中的主要成分，占基底膜蛋白的50%，其對基底膜結構維持至關重要[4]。膠原Ⅶ是基底膜致密層下錨定原纖維的主要成分，連接基底膜與下基質。基底膜角質形成細胞衍生的膠原ⅩⅦ構成角質形成細胞與基底膜之間的半橋粒結構，對于角化細胞附著于基底膜至關重要。膠原ⅩⅧ是一種普遍存在的基底膜蛋白聚糖，具有膠原蛋白和蛋白多糖的特征，分布于不同的基底膜區，在維持基底膜的完整性方面具有重要作用。成熟的膠原ⅩⅧ與基膜中的層粘連蛋白、基底膜聚糖、巢蛋白和腓骨蛋白相互作用，形成復雜的網絡，發生相互作用。此外，膠原ⅩⅧ水解后可釋放內皮抑素，抑制血管生成。

1.2 彈性蛋白 彈性蛋白是彈性纖維的主要構建單元，占皮膚干重的2%～4%[5]，其具有獨特的彈性和可伸縮性，可拉伸自身8倍的長度，使皮膚有較好的彈性和柔韌性，從而維持皮膚的結構和功能。彈性蛋白在妊娠中期和產后發育之間有一個狹窄窗口期表達，其周轉期約為70～80年，這意味著在此期間合成的彈性蛋白將持續一生[6]。彈性蛋白前體是在細胞內合成的前彈性蛋白，每個前彈性蛋白分子均由一條肽鏈構成，分子量為120～130 kDa[7]。前彈性蛋白合成后被蛋白水解酶脫去其羧基端的部分氨基酸殘基，成為原彈性蛋白，分子量為70 kDa，可溶于水[8]。分泌的原彈性蛋白進入細胞（一般是在細胞表面的皺褶中）原纖維蛋白微原纖維（FMF）簇的中央部位，隨后每4個分子交聯聚合為一個不溶于水的彈性蛋白大分子。4條多肽鏈中的3條賴氨酰殘基被結合在FMF上的賴氨酰氧化酶氧化脫去，ε位的氨基形成醛基，這3條多肽鏈上的醛基和另一條原彈性蛋白肽鏈上未被氧化脫氨的賴氨酰殘基發生縮合反應，交聯為彈性蛋白。賴氨酸氧化酶的不足、受抑制或其輔助因子缺乏均可導致彈性纖維的形成發生障礙，出現松皮病、先天性肺氣腫等疾病[9]。

1.3 糖蛋白 糖蛋白是構成皮膚ECM的關鍵組分，包括層黏連蛋白、原纖維蛋白、微原纖維相關糖蛋白、纖連蛋白等。這些蛋白負責連接細胞與ECM，調節細胞行為，維持組織的結構和功能。Laminins是一類由三亞基蛋白組成的蛋白質，形成橫向的交聯結構，類似于連接ECM和細胞膜的橋梁。它們定位于皮膚基底膜，與多種基底膜分子形成廣泛、復雜的基底膜結構，為上皮細胞提供支持，促進細胞的黏附和遷移。當缺乏Laminin-332時，容易出現皮膚粘膜起泡，在嚴重情況下，容易加大患者死亡率。MAGP作為纖維蛋白微原纖維的一部分，對纖維的組裝和穩定發揮著關鍵作用。MAGP通過與原纖維蛋白相互作用，調節彈性纖維的形成，進一步增強ECM的機械性能。纖連蛋白也在維持皮膚ECM的完整性和功能方面發揮著重要作用，通過參與細胞與ECM之間的相互作用，主要介導細胞粘附、遷移，促進傷口愈合及維持細胞結構。FN是一種二聚體，分子量為450 kDa，有整合生長因子和其他蛋白質結合位點的能力[10]。FN纖維的形成需要展開和改變構象，包括結構域展開和暴露一個隱藏的FN結合位點。FN通過一個多方面的組裝過程形成纖維，這個過程涉及細胞和其他蛋白質，如富含亮氨酸的小蛋白聚糖，以控制纖維的大小和結構。纖維連接蛋白在創面愈合早期沉積在纖維蛋白凝塊上，在穩定纖維蛋白和調節成纖維細胞遷移、生長、擴散和收縮方面起著關鍵作用[11]。

1.4 蛋白聚糖 蛋白聚糖是一種非纖維形成分子，其功能是創造一個帶電的滲透活性空間，它由一種與糖胺聚糖結合的核心蛋白質組成，包括Aggrecan、Versican、Decorin、Biglycan、Perlecan等，它們在調控細胞行為和維持組織結構方面發揮著重要作用。蛋白聚糖以水合凝膠的形式填充組織的大部分細胞外間隙，發揮獨特的機械緩沖、水合等作用，還可結合生長因子，為酶促反應提供存儲庫。Aggrecan是一種大分子量的蛋白聚糖，主要存在于軟骨和皮膚基底膜中。Versican是一種富含硫酸的蛋白聚糖，存在于皮膚組織的間隙。Decorin和Biglycan是兩種小分子量的蛋白聚糖，通過緊密結合結構域與膠原纖維連接，不僅能調節膠原纖維的直徑和間隔，還能通過影響細胞信號通路，調控細胞增殖和遷移。Perlecan是一種含有多個結構域的蛋白聚糖，存在于基底膜和間質中，常結合其他ECM蛋白，如膠原（Ⅰ、Ⅵ、ⅩⅡ和ⅩⅣ型）和纖維連接蛋白，它還可以誘導基質金屬蛋白酶的表達，因此Decorin在ECM的組裝、組成和周轉中起關鍵作用。這些蛋白聚糖的作用，不僅能提供結構支持，而且能參與調控細胞生物學的行為，如細胞增殖、遷移和信號傳導等。

1.5 糖胺聚糖 糖胺聚糖（GAGs）是皮膚ECM中的重要組成部分，包括透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質素和硫酸乙酰肝素，這是最常與蛋白聚糖結合的五大類GAGs。這些糖胺聚糖不僅影響ECM的物理性質，還通過與其他ECM成分和細胞表面受體的相互作用，調節細胞的生物學行為，在維持皮膚的彈性、抗拉性和保水性方面，發揮著協同作用。

1.6 基質金屬蛋白酶 基質金屬蛋白酶（MMPs）是一類在ECM降解和重塑中發揮關鍵作用的蛋白酶家族。這一家族包含多個成員，如MMP-1、MMP-2、MMP-9等，在生理和病理條件下參與細胞遷移、ECM降解、組織修復和發育等生物學過程。MMPs的主要功能在于調節ECM的代謝，切割和降解多種ECM分子，包括膠原蛋白、彈性蛋白、纖維蛋白等，從而影響組織的結構和力學性能，對于組織修復、細胞遷移，以及炎癥過程都具有重要意義[12]。根據結構和功能的不同，可以把MMPs分為膠原酶類、明膠酶類、溶血素類、基質溶解素類，以及金屬彈性蛋白酶。MMPs在生理和病理條件下發揮多種關鍵作用，在細胞遷移、組織修復和發育等過程中，促進ECM的降解和重塑。通過釋放嵌藏在細胞外基質中的生長因子和細胞因子，調控細胞的增殖、分化和凋亡[13]。盡管MMPs在正常生理過程中是必需的，但其過度活化與多種疾病的發生和發展密切相關，如炎癥、腫瘤轉移和創傷。對基質金屬蛋白酶的深入研究，有助于理解生理過程中ECM的調控機制，并為疾病治療提供潛在的靶點。通過精準調控MMPs的活性，可以有效干預和治療與MMPs異常活化相關的疾病，為臨床醫學和生物醫學研究提供新的方向。

1.7 生長因子 生長因子（GFs）是一類在生物體內調控細胞生長、分化和功能的蛋白質分子。在皮膚中，生長因子參與多種細胞增殖、細胞遷移、細胞存活等過程，是具有調節作用的蛋白質。衰老的真皮主要表現為ECM含量較低，同時在真皮中也發現細胞外基質中生長因子的含量下降，如轉化生長因子β（TGF-β）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）、成纖維細胞生長因子（FGF）等。這些生長因子通過與細胞表面受體結合，激活細胞內信號通路，從而調節細胞的生物學行為。TGF-β與成纖維細胞表面受體結合可以增強ECM基因（膠原、FN、Decorin、Versican）的表達，同時通過下調MMPs和上調金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）抑制ECM降解。FGF主要通過其殘基的自磷酸化與酪氨酸激酶受體結合，促進特定靶蛋白如 Raf-1、MAPK/Erk激酶和細胞外信號調節激酶-1 的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基的磷酸化，它們是MAP激酶（絲裂原活化蛋白激酶）級聯的一部分。FGF啟動細胞內的信號級聯反應，通過磷酸化激活下游激酶，進而導致細胞功能的改變。此外，FGF在抗衰老治療中的表現較好，因其與皮膚彈性蛋白合成激活有關，這些特征會隨著皮膚老化而減弱[14，15]。有證據表明[16]，IGF-1信號通路參與皮膚衰老，IGF-1信號通路始于IGF-1Rβ的磷酸化，隨后發生一系列下游通路如PI3K/AKT/ p70S6K或Ras/Raf/MEK/ERK的激活，進而調節細胞周期和蛋白質生物合成。IGF-1通路可因年齡相關的超氧陰離子積累而失調，導致成纖維細胞增殖和膠原沉積受限。與衰老相關的IGF-1水平降低和IGF-1信號受損可能導致老年人皮膚、肌肉和骨骼萎縮。然而，用IGF-1長期治療原代人皮膚成纖維細胞可能誘導過早衰老表型。因此，需要進一步的研究來闡明IGF-1信號在皮膚衰老中的作用。生長因子的功能，不僅限于細胞生長和分化，還參與調控ECM的合成、細胞間的相互作用，以及免疫反應等生物學過程。深入研究生長因子的結構和功能，不僅有助于理解皮膚的生發和發育機制，而且為皮膚再生領域的研究提供了潛在的靶點。

2 ECM的組裝

2.1 膠原纖維的組裝 膠原蛋白是皮膚ECM中最主要的成分之一，其能使皮膚具有較好的抗拉強度，其獨特的三螺旋結構形成直徑較大且堅固的纖維束，為皮膚提供機械支持。雖然膠原Ⅰ是形成膠原纖維的主要分子，但膠原纖維的組裝需要多種細胞外基質成分的參與與調節才能形成成熟的膠原纖維。其組裝過程經歷多個關鍵步驟：原膠原α-鏈在轉錄和翻譯后進入粗面內質網，α-鏈在粗面內質網被修飾，形成三螺旋的原膠原；高爾基體前膠原的修飾及其囊泡包裝；前膠原蛋白分泌到細胞外并通過金屬蛋白酶轉化為膠原蛋白；賴氨酸氧化酶催化膠原分子之間的交聯，以形成穩定的膠原超分子結構[17]。在膠原微原纖維形成過程中膠原Ⅴ與原纖維表面相互作用，通過位阻和電荷相互作用限制原纖維的橫向生長。雖然膠原Ⅴ在數量上相對于膠原Ⅰ是一個次要成分，但它被認為是纖維形成的主要調節因子。膠原微原纖維組裝完成后，短微原纖維可合并或生長為原纖維，這些轉變受到各種分子的調節。動物實驗表明[18]，具有膠原結合特性的富含亮氨酸的小重復蛋白聚糖（SLRPs），包括Decorin、Biglycan、纖維調節蛋白和lumican，可以影響纖維的生長速度、大小、形態和含量。大多數異型膠原原纖維由纖維狀膠原的混合物組成，FACIT（纖維相關膠原，具有中斷的三螺旋）膠原整合到原纖維中，選擇性地改變膠原原纖維的表面特性及其與其他ECM分子（如SLRPS）的相互作用。在整個原纖維的組裝和生長過程中，組裝原纖維、附屬大分子和細胞粘附受體之間的相互作用形成原纖維[19]。為了形成成熟的膠原纖維，在膠原纖維聚集體的組裝過程中進行進一步修飾。在膠原生物合成的最后一步，相鄰膠原單體的N端和C端相互作用，并通過賴氨酸氧化酶（LOX）共價交聯，在微纖維內部和之間都是如此，這種共價交聯被引入到分子組裝中，以提供穩定性和增強機械性能。此外，FN在膠原基質沉積過程中也是必不可少的，一項研究[20]進一步探討了這兩種蛋白之間的關系，發現膠原蛋白在ECM中與松弛的FN共定位。雖然膠原基質不會在沒有FN的情況下沉積，但一旦膠原基質建立，它就會提供限制FN拉伸的結構[21]。因此，纖維和FACIT膠原之間的相互作用，以及膠原、FN、蛋白聚糖和交聯酶之間的相互作用，可以作為纖維膠原組織的關鍵調節因子，導致纖維及結構的組成在組織、階段上的巨大差異。

2.2 彈性纖維的組裝 彈性纖維由不溶性核心組成，核心由無定形彈性蛋白組成，核心被含有微原纖維的原纖維包裹[22]。彈性蛋白是單體分泌前體彈性蛋白的交聯聚合物，彈性蛋白是一種60～70 kDa的蛋白質，含有間歇性疏水和賴氨酸的交聯結構域，其賴氨酸殘基被LOX或LOX樣蛋白修飾，形成穩定不溶聚合物。彈性蛋白的疏水結構域負責網絡的彈性。研究表明[23]，微原纖維為彈性蛋白分子的排列和交聯提供了支架。微原纖維的主要成分是原纖維蛋白（Fibrillin-1/2/3）及微原纖維相關蛋白（MFAP），微原纖維相關蛋白為MFAP1～5；其中MFAP-2和MFAP-5又稱為微原纖維相關糖蛋白（MAGP-1和MAGP-2），它們最有可能在微原纖維的組裝中發揮結構作用，而其他相關蛋白可能發揮調節作用。這些結構基序的存在表明，原纖維蛋白可能直接向細胞發出信號，而原纖維蛋白的組裝可能需要特定細胞表面受體的引導[24]。微原纖維相關糖蛋白（MAGP-1和MAGP-2）定位于微原纖維，屬于相對較小的糖蛋白（約20 kDa）。Fibulins參與彈性纖維的形成，其中短Fibulins（Fibulin-3/4/5）在彈性形成中起核心作用。有研究提出[25]，Fibulin-4、5對成熟的彈性纖維組裝發揮著重要作用，參與彈性形成的其他成分（Tropoelastin、Fibrillin -1、LOX和LOX樣蛋白）的相互作用。彈性蛋白微纖維界面定位蛋白1（EMILIN-1）是另一種存在于無定形彈性蛋白和微纖維界面的糖蛋白。EMILIN-1可能通過穩定彈性纖維組分之間的分子相互作用來調節彈性發生。彈性纖維裝配模型，包括以下步驟：分泌的彈性蛋白交聯并在細胞表面形成聚集體，可能與細胞表面的蛋白聚糖和LOX蛋白相互作用。與這些聚集體結合的Fibulin-4、5可以促進交聯或控制聚集體的大小，同時積累新的彈性蛋白分子。聚集體沉積到ECM中預先形成的微原纖維中，微原纖維通過與整合素的結合與細胞表面結合。Fibulin-4、5都與微纖維蛋白如Fibrillin-1結合，可能促進聚集體的重新定位。最后，聚集體進一步凝聚形成更大的結構，這些結構由LOX蛋白交聯，形成成熟的功能性彈性纖維。了解彈性纖維的組裝機制，有助于深入理解皮膚的機械性質，為皮膚疾病治療和再生醫學研究奠定理論基礎。

2.3 皮膚真皮表皮連接區（DEJ）的ECM組裝 DEJ也稱皮膚基底膜（basement membrane），是皮膚中一個重要的結構，其組裝直接影響著皮膚的結構和功能。此外，DEJ在生理條件下參與表皮更新（如參與傷口愈合），為角質形成細胞提供一個高度動態的微環境，在這些情況下，DEJ都發揮著粘附支架的作用，對信號發揮著重要影響。基底膜可以通過隔離生長因子和其他配體作為信號傳導平臺。基底膜還可以實現受體-配體相互作用產生和傳遞機械信號[26]。DEJ的形成涉及到復雜的ECM分子相互作用和組裝動態。DEJ的主要結構元件由兩個聚合物網絡組成，包括Laminins和膠原Ⅳ，它們主要通過Nidogens和Perlecan相互連接。Nidogen-1、2是Laminins和膠原Ⅳ網絡之間的連接元件，能促進基底膜的形成和穩定。Perlecan是基底膜和其他ECM結構的重要蛋白聚糖，在基底膜中具有結構橋接功能，并有助于在分子上層結構內組裝主要成分。Perlecan作為的肝素結構結合生長因子，限制其擴散并促進其作用于基底膜兩側細胞。Fibulins-1、2存在于DEJ，Nidogen-1和層粘連蛋白γ-2鏈是Fibulin-1、2的配體，而Perlecan與Fibulin-2相互作用。膠原ⅩⅧ是一種基底膜相關膠原，是由3條相同的α1鏈組成的三聚體，非膠原C端含有內皮抑素肽，可通過蛋白水解裂解釋放。膠原ⅩⅧ呈極化取向，內皮抑素嵌入在致密層內，N端部分面向基底膜-纖維ECM界面。內皮抑素與基底膜組分的許多相互作用已被確定，體內研究證實其錨定在Perlecan上[27]。DEJ區的錨定復合物是維持基底膜結構的必要組件，Laminin-332是錨定絲的主要成分，它與整合素α3β1和α6β4的相互作用介導角化細胞粘附。整合素α6β4通過與細胞骨架交聯劑粘附細胞質角蛋白中間絲的粘連蛋白相互作用，啟動半橋粒的形成。基底角質形成細胞聚集由整合素α6β4、Plectin-1a、大皰性類天皰瘡抗原1亞型e（BPAG1e，也稱為BP230）、大皰性類天皰瘡抗原2（BPAG2，也稱為BP180或膠原ⅩⅦ）和跨膜四蛋白CD151組成的半橋粒體，它們負責角化細胞粘附、極化和組織結構的空間組織。錨原纖維是二硫鍵穩定的膠原Ⅶ二聚體，可與錨定絲直接結合。它們是中心對稱的交叉帶狀纖維狀結構，起源于致密層并延伸至真皮層，形成環狀進入乳頭狀真皮層上部區域并重新插入致密層。這些環包圍并包裹纖維性真皮成分，將基底膜固定在真皮層上。層粘連蛋白也與膠原ⅩⅦ的細胞外膠原結構域相互作用。胞外結構域延伸至致密層并繞回透明層，其胞質尾部與整合素α6β4、BP230和Plectin結合。因此，膠原ⅩⅦ被認為是連接細胞質結構成分與ECM的重要細胞表面受體[28]。在DEJ的組裝過程中，細胞外基質中的生長因子也發揮著關鍵作用。這些生長因子通過與表皮細胞表面的受體結合，激活下游信號通路，調控表皮細胞的生物學行為，促進DEJ的形成和維護。尤其是轉化生長因子（TGF-β）等，在細胞遷移和基底膜合成方面發揮著特殊調控作用。

3 ECM的動態調控

3.1 ECM含量、成分、結構在衰老皮膚中的變化 首先，在年輕皮膚中，膠原纖維以緊密有序的方式排列，為皮膚提供支持。隨著年齡的增長，衰老皮膚中的膠原纖維受到酶類的過度降解，特別是MMPs的活性升高，導致纖維的斷裂和稀疏化，使皮膚失去彈性，呈現出松弛的特征。MMPs導致的膠原破碎會增加受損細胞內的氧化水平，從而導致皮膚老化和成纖維細胞損傷。與年輕皮膚相比，在年齡老化的皮膚中，膠原合成在絕經后急劇減少，且真皮膠原蛋白的生成隨年齡增長而減少，在年齡≥80歲的老年人群中膠原蛋白含量比年輕人群低75%[29]。膠原減少導致成纖維細胞的機械張力和膠原合成效率降低，且會導致皮膚彈性下降，臨床上表現為皺紋和下垂。其次，彈性纖維數量逐漸減少，而與彈性纖維連接的彈性蛋白也會發生降解，進一步導致皮膚彈性下降。在年輕皮膚中，彈性纖維能保持良好的結構和功能，使得皮膚具有較好的回彈性。然而在衰老皮膚中，彈性蛋白的減少導致皮膚失去原有的彈性，呈現出松弛和失去彈性的特征。在乳頭狀真皮層中，彈性纖維相關的富含原纖維蛋白的微原纖維在年齡增長過程中被選擇性地分解。Fibulin-5 （FLBN5）與原彈性蛋白前體Tropoelastin或FLBN1結合，作為支架蛋白組織彈性纖維而發揮作用。FLBN5與真皮彈性纖維重塑有關，在年輕人的皮膚中，FLBN5分布于整個真皮層，在光保護的老化皮膚中，FLBN5不進行表達。再次，糖蛋白和蛋白聚糖的含量和結構也在衰老皮膚中發生變化。在年輕皮膚中，這些分子的結構和功能有序而緊密，維持了正常的細胞-ECM相互作用。然而，在衰老皮膚中，由于糖蛋白和蛋白聚糖的異常積累和結構松弛，影響細胞與ECM的黏附，引起了細胞信號傳導的改變，最終影響皮膚的生物學活性和修復能力。最后，在衰老皮膚中，生長因子活性降低，直接影響細胞的生長、分化和修復功能，相比之下，年輕皮膚中的生長因子含量和活性相對較高，有助于維持皮膚的正常生理狀態。這些ECM的具體變化，包括膠原纖維、彈性纖維、糖蛋白、蛋白聚糖和生長因子等，共同導致衰老皮膚形態和功能的衰退，產生皺紋、彈性減弱和皮膚松弛等老化特征。深入了解這些變化有助于制定更有針對性的護膚策略，延緩皮膚老化的過程。

3.2 細胞-ECM間的相互作用 細胞-ECM間的相互作用，對于維持皮膚的結構和功能至關重要。這種相互作用不僅影響細胞的形態和生物學行為，還參與了皮膚的發育、修復和免疫反應等生理過程。首先，細胞通過黏附在ECM的結構蛋白上，建立起穩定的結合。例如FN是一種關鍵的結構蛋白，可通過與細胞表面的整合素相互作用，形成細胞外基質的支架結構。這種連接不僅提供了機械支持，還傳遞外界信號，影響細胞的行為。其次，細胞-ECM相互作用影響了細胞的運動和遷移。以表皮細胞為例，通過與基底膜上的層粘附蛋白和膠原纖維相互作用，實現在皮膚中的遷移。這對于傷口修復和皮膚發育中的表皮再生過程至關重要。細胞-ECM間相互作用還調控了細胞的信號傳導。例如膠原纖維中的蛋白聚糖如Decorin，可以影響細胞外基質中生長因子的活性，從而調節細胞的增殖和分化。這種相互作用在維持正常的細胞功能和組織結構中發揮了關鍵作用。最后，細胞通過ECM中的整合素感知外界環境，調控細胞的生存和凋亡。當細胞感知到ECM發生變化，比如受到創傷或炎癥刺激時，細胞可以通過整合素介導的信號通路做出相應的生理反應，如促進細胞遷移或啟動炎癥反應。

4 ECM調控的新靶點

ECM在維持組織結構和調控細胞行為方面發揮關鍵作用，尋找和研究新的ECM調控靶點，具有重要的治療價值，以下是一些具有潛在新靶點的方向。

4.1 膠原纖維 膠原纖維的穩定性可以通過調控脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase）和LOX等酶的活性來實現，這些酶參與膠原纖維的合成和交聯，影響其結構和穩定性。通過針對這些酶的調控，可以探索新的方法增強膠原纖維的穩定性，例如，通過抑制過度活化的蛋白氧化酶，來減緩膠原纖維的降解，從而提高皮膚的彈性和整體結構的穩定性。

4.2 彈性纖維 彈性纖維的增強和修復可以通過調控與其合成和交聯相關的關鍵蛋白質來實現，比如LOX。LOX參與彈性纖維的氧化交聯過程，影響纖維的連接和穩定性。通過研究賴氨酸氧化酶的調控機制，可以尋找新的手段，例如通過促進LOX的活性或提高其表達水平，從而增強和修復彈性纖維。這為治療皮膚衰老和彈性喪失提供了有希望的新途徑。

4.3 糖蛋白和蛋白聚糖 精確調控糖蛋白和蛋白聚糖的合成和降解可通過調控特定酶的活性實現。以糖蛋白為例，調控糖基轉移酶的活性和選擇性，如通過調節MGAT3（β-1，6-N-乙酰基葡糖胺基轉移酶）活性，可以影響糖蛋白的分支結構，從而調控其在細胞-ECM相互作用中的功能。這一精確的調控策略為干預相關疾病提供了新的治療途徑。有研究發現[30]，纖維連接蛋白能改變膠原組裝動力學，提高膠原蛋白的組裝效率。與纖維連接蛋白纖維相比，含有膠原蛋白和纖維連接蛋白的纖維具有更高的彈性模量和極限應力值。這表明纖維連接蛋白在膠原纖維組裝過程中的重要調節作用，這種調節作用可能在細胞外基質的重塑過程中發揮重要作用。

4.4 生長因子 精確調節生長因子的產生和活性是促進組織修復和再生的關鍵。例如，通過調控表皮生長因子受體（EGFR）信號通路，可以影響上皮細胞的增殖和分化，促進傷口愈合。另一方面，對于基本成纖維細胞生長因子（bFGF）的精確調控可影響血管生成和組織修復。通過了解這些生長因子的調節機制，能夠開發新的治療策略，有望在創傷、疾病和老化方面取得創新性進展。

4.5 基質金屬蛋白酶 精準控制基質金屬蛋白酶（MMPs）的活性對于組織修復至關重要。例如，通過調節MMP-2和MMP-9的活性，可以影響血管生成和炎癥過程，有助于治療心血管疾病。此外，精準控制MMPs在腫瘤微環境中的作用，可防止腫瘤侵襲和轉移。深入了解基質金屬蛋白酶的精準調控機制將為治療多種疾病提供新的方向。這些新的ECM調控靶點的研究，有望為開發更具創新性和針對性的治療策略提供理論基礎。精細調控ECM的特定組分和過程，有望帶來更有效的藥物和治療方法，為維持組織健康和促進組織修復開辟新的途徑。

5 對ECM含量有調控作用的活性物

對ECM含量有調控作用的原料主要涉及一些生物活性物質和化學成分，這些原料可以在細胞水平上影響ECM的合成、分泌和降解，從而調控組織結構和細胞行為，以下是一些具有這種調控作用的原料。第一類為細胞外機制類如膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白，透明質酸等，膠原蛋白及其衍生物在皮膚護理和組織工程中發揮著關鍵作用。例如，膠原蛋白肽是一種廣泛應用于化妝品中的成分，它能夠滲透皮膚，促進膠原的合成，增強皮膚彈性。膠原蛋白基膜作為一種組織工程材料，可用于傷口愈合和組織修復，提供支持和促進新組織的生成。皮膚涂抹彈性蛋白可減輕光損傷小鼠的炎癥反應，有效抑制表皮異常增生，并明顯縮短皮膚愈合周期[31]。彈性蛋白水解產物有助于提升光損傷的成纖維細胞細胞存活率，此外，彈性蛋白水解產物能提升光損傷的成纖維細胞中的膠原蛋白Ⅰ和彈性蛋白含量，且能夠有效抑制光損傷成纖維細胞中彈性蛋白酶和膠原蛋白酶含量的升高，說明彈性蛋白水解產物能通過降低彈性蛋白酶和膠原蛋白酶含量來減少UV誘導的膠原蛋白和彈性蛋白的流失。透明質酸（HA）作為一種天然多糖，被廣泛用于皮膚護理。例如，透明質酸注射在醫學美容中常用于填充皮膚，改善皺紋，增加皮膚彈性。在化妝品中，添加透明質酸可以提高產品的保濕效果，促進細胞合成糖蛋白，增加ECM的含水量，使皮膚保持良好的水合狀態。這突顯了透明質酸在維護皮膚水分和改善皮膚彈性方面的應用價值。硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）是一種多糖類物質，常見于軟骨組織。在皮膚護理中，添加軟骨素有助于調節ECM的穩定性，通過與膠原蛋白等蛋白質相互作用，影響細胞對ECM的黏附性和信號傳導。這樣的調控作用有助于提高皮膚的彈性和穩定性，為細胞-ECM相互作用提供了重要支持，進而影響皮膚的生物學活性。其他類型原料通過不同作用機制如抑制細胞氧化應激、調節細胞信號通路、調節細胞因子等發揮調節ECM的作用，如蝦青素、視黃醇、補骨脂酚、白藜蘆醇等。

6 總結

在皮膚ECM中，膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白等成分，在維持皮膚健康和生物學活性方面發揮著著關鍵作用。隨著人們的年齡增長，ECM變化直接影響皮膚的彈性、光滑度和整體外觀。針對這些變化，研究新的ECM調控靶點，創新膠原蛋白、透明質酸等原料的使用方法，可以為皮膚抗衰老、皮膚再生等前沿領域提供參考。

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收稿日期：2024-1-24 編輯：劉亦洋