殘余膽固醇水平與缺血性腦卒中復發風險的關聯性及其預測價值研究

【摘要】 背景 血清殘余膽固醇（RC）與缺血性腦卒中發病相關，然而RC水平與缺血性腦卒中復發的相關性研究較少，且尚少有研究探討RC在缺血性腦卒中患者腦卒中復發中的預測價值。目的 通過檢測缺血性腦卒中患者血清RC水平，探討RC水平與腦卒中復發的相關性及其預測價值。方法 納入2019年3月—2021年3月在南昌大學第一附屬醫院、南昌大學第二附屬醫院、南昌市第二醫院和南昌市第三醫院住院且確診為缺血性腦卒中的住院患者為研究對象，收集入院后48 h內的相關臨床信息，并對其隨訪12個月，明確腦卒中復發情況。采用Cox比例風險回歸模型及限制性立方樣條（RCS）分析RC水平與缺血性腦卒中復發的相關性。通過受試者工作特征（ROC）曲線分析RC水平對缺血性腦卒中復發的預測價值。結果 研究共納入1 023例患者，其中107例（10.46%）缺血性腦卒中患者1年內復發。多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，高RC水平是缺血性腦卒中復發的獨立危險因素（HR=2.709，95%CI=1.150～6.382，Plt;0.05）。RC水平與缺血性腦卒中患者復發風險存在非線性的正性劑量-反應關系（P-Nonlinear=0.019 3）。RC預測缺血性腦卒中患者1年內復發的ROC曲線下面積為0.687（95%CI=0.631～0.743），最佳截斷值為0.58 mmol/L。RC聯合Essen卒中風險評分量表（ESRS）與單獨ESRS預測缺血性腦卒中患者1年內復發的ROC曲線下面積比較，差異有統計學意義（Z=2.356 2，Plt;0.05）。結論 高RC水平是缺血性腦卒中患者復發的獨立危險因素，并對于缺血性腦卒中復發具有一定的預測價值。

【關鍵詞】 缺血性腦卒中；殘余膽固醇；復發；Cox比例風險回歸模型；預后

【中圖分類號】 R 743.3 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0012

Correlation between Remnant Cholesterol and the Risk of Ischemic Stroke Recurrence and Its Predictive Value

LIU Xingyu1，DU Huijie1，MO Jiali1，XU Minghuan1，LIU Zuting1，YANG Xuezhi1，ZHANG Huiqin1，YI Yingping2，KUANG Jie1*

1.Department of Epidemiology，School of Public Health，Nanchang University/Jiangxi Provincial Key Laboratory of Preventive Medicine，Nanchang 330006，China

2.Medical Big Data Center，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

*Corresponding author：KUANG Jie，Associate professor；E-mail：kuangjie@ncu.edu.cn

【Abstract】 Background Serum remnant cholesterol（RC）is associated with the onset of ischemic stroke（IS）. However，studies on the correlation between RC levels and recurrent IS are limited，and the predictive value of RC in recurrent IS has not been analyzed. Objective To investigate the correlation between serum RC and the recurrence of IS，and to evaluate the predictive value of RC levels in recurrent IS by detecting serum RC levels in patients with IS. Methods Patients diagnosed as IS and hospitalized in the First Affiliated Hospital of Nanchang University，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，the Second Hospital of Nanchang，and the Third Hospital of Nanchang from March 2019 to March 2021 were included in the study. Relevant clinical information within 48 hours of admission was collected. All patients were followed up for 12 months to record the cases of recurrent IS. Cox regression and Restricted Cubic Spline（RCS）were performed to identify the correlation between RC levels and recurrent IS. Receiver operating characteristic（ROC）curves were plotted to evaluate the predictive value of RC levels in recurrent IS. Results A total of 1 023 eligible patients were included in the study，and 107（10.46%）of them experienced IS recurrence within 1 year. Multivariable Cox regression analysis showed that high RC was an independent risk factor for recurrent IS（HR=2.709，95%CI=1.150-6.382；Plt;0.05）. There was a nonlinear positive dose-response relationship between RC levels and the risk of recurrent IS（P-Nonlinear=0.019 3）. The area under the curve（AUC）of RC in discriminating 1-year recurrence of IS was 0.687（95%CI=0.631-0.743），with the optimal cutoff of 0.58 mmol/L. There was a significant difference in the AUC between the combination detection of RC and the Essen Stroke Risk Score（ESRS）versus ESRS alone in discriminating 1-year recurrence of IS（Z=2.356 2，Plt;0.05）. Conclusion High RC is an independent risk factor for recurrent IS，showing a predictive value in the recurrence of IS.

【Key words】 Ischemic stroke；Remnant cholesterol；Recurrence；Cox proportional hazards regression model；Prognosis

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是最常見的卒中類型，約占卒中病例的80%［1］。隨著醫療水平的進步，IS急性期的病死率得到一定的改善，但IS的復發率卻一直難以控制［2］。國家卒中防治報告顯示，我國IS的復發率為13.2%，且60%的首次卒中患者有較高的復發風險［3］。在可預防的危險因素當中，膽固醇水平在IS復發的進程中占據重要地位［4］。殘余膽固醇（remant cholesterol，RC）也稱為富含三酰甘油脂蛋白（triacylglycerol-rich lipoproteins，TRLs）膽固醇，包括禁食狀態下的極低密度脂蛋白膽固醇和中密度脂蛋白膽固醇，以及非禁食狀態下乳糜微粒殘留物中攜帶的膽固醇［5］。近些年來，心血管疾病預防的主要脂質靶標是低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）［6］。然而，當將LDL-C降低到推薦目標后，殘留的心血管風險仍然存在［7］，這可能與RC相關［8］。

目前，Essen卒中風險評分量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）可以預測穩定期或急性期患者的卒中或復合心血管事件的復發風險，在臨床中應用廣泛［9］。鑒于RC水平與IS復發的相關性研究甚少，且尚未探討RC在IS患者腦卒中復發中的預測價值。本研究旨在分析RC水平與IS復發的相關性及探討RC結合ESRS對IS患者復發風險預測能力的改善，為臨床上準確地識別和管理IS復發的高?；颊?，提供更加個性化的降脂方案，降低患者的復發風險提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究設計基于項目組所進行的一項多中心、單盲、隨機對照臨床試驗［10］。本次分析納入2019年3月—2021年3月在南昌大學第一附屬醫院、南昌大學第二附屬醫院、南昌市第二醫院和南昌市第三醫院住院且確診為IS的患者作為研究對象。

納入標準：（1）確診患有IS（動脈粥樣硬化性IS）或確診患有短暫性腦缺血發作（符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］的診斷標準且經過顱腦CT或MRI診斷）；（2）年齡18周歲及以上；（3）發病急性期內（2周）；（4）美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤15分；（5）自愿參加并簽署知情同意書。

排除標準：（1）癌癥患者；（2）心源性梗死、小血管病變的腦梗死、其他原因或不明原因腦梗死；（3）出血性腦卒中、混合性腦卒中、瘤卒中和短暫性腦缺血發作患者；（4）合并有嚴重的心、肺、肝臟系統疾??；（5）研究者判斷依從性不良和不能完成長期隨訪的患者。本研究已獲得南昌大學第二附屬醫院的機構審查委員會批準［2018醫研倫審（04）號］。

1.2 基線資料收集

采用統一制訂的病例報告表收集患者入院時（48 h內）的基線資料及臨床檢查數據?；€資料包括社會人口學資料（性別、年齡、教育水平、婚姻狀態）；體格檢查資料（身高、體質量、BMI等）；疾病相關資料（飲酒史、吸煙史、卒中家族史、既往卒中類型、腦卒中類型）。在患者入院次日晨起空腹采血，檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、載脂蛋白E（ApoE）、脂蛋白a［Lp（a）］、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）、RC、C反應蛋白（CRP）、尿酸（UC）、同型半胱氨酸（HCY）。

RC值采用標準脂質譜進行計算，計算公式：RC=TC-LDL-C-HDL-C［12］。

1.3 隨訪及復發確定

隨訪前對研究人員進行統一培訓，制訂調查手冊，在患者出院后定期對患者進行電話隨訪搜集卒中患者的復發情況?；颊叱鲈汉笥膳R床醫師采用電話或門診復查隨訪12個月，記錄患者隨訪期間的復發情況。

IS復發的診斷標準：IS在首次發病時診斷明確，在初次IS癥狀、體征平穩或改善的基礎上出現新的神經系統缺損癥狀及體征，且經顱腦CT或磁共振成像等影像學檢查證實出現新的缺血病灶。

根據患者1年內有無復發將患者分為復發組和未復發組，分析IS患者復發的風險因素。

1.4 統計學方法

統計分析采用Medcalc 19.0.4及R 4.2.3軟件進行數據分析。使用missForest包對缺失的信息進行填補。計量資料以（x-±s）表示，計數資料以相對數表示。使用Cox比例風險回歸模型分析探索IS患者1年內復發的相關危險因素。應用Cox回歸和限制性立方樣條探索RC水平與IS患者復發風險的關系。繪制IS患者血清RC水平的受試者工作特征（ROC）曲線，確定RC的最佳截斷值，并對RC在IS復發中的預測價值進行評價，使用ROC曲線評估ESRS與RC聯合ESRS復發評定量表在IS患者復發的預測情況，同時采用Delong檢驗比較兩個模型是否存在差異。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IS患者一般資料及單因素分析

研究共納入1 023例IS患者，其中男686例（67.06%），女337例（32.94%）。研究人群平均年齡（63.6±11.1）歲。對患者進行隨訪，12個月時患者IS累積復發107例（10.46%）。其中，復發組平均年齡（65.2±11.5）歲，1例（0.93%）肥胖，38例（35.51%）、22例（20.56%）復發患者分別有吸煙史、飲酒史，3例（2.80%）有卒中家族史，37例（34.58%）有既往卒中，分別有79例（73.83%）和44例（41.12%）患有高血壓、糖尿病。此外，5例（4.67%）復發患者患有睡眠呼吸暫停綜合征，3例（2.80%）患有心房顫動，5例（4.67%）患有頸動脈狹窄。在未復發組中，平均年齡（63.4±11.0）歲，2例（0.22%）肥胖，323例（35.26%）、208例（22.71%）有吸煙史、飲酒史，10例（1.09%）有卒中家族史，202例（22.05%）有既往卒中，分別有691 例（75.44%）和314例（34.28%）患有高血壓、糖尿病。此外，21例（2.29%）患有睡眠呼吸暫停綜合征，9例（0.98%）患有心房顫動，38例（4.15%）患有頸動脈狹窄。

以是否卒中復發（賦值：是=1，否=0）為因變量，結合文獻檢索和臨床有可能影響腦卒中復發的因素：年齡（賦值：實測值）、既往卒中（賦值：是=1，否=0）、CRP（賦值：實測值）、UC（賦值：實測值）、HCY（賦值：實測值）、TC（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、LDL-C（賦值：實測值）、ApoA（賦值：實測值）、ApoB（賦值：實測值）、ApoE（賦值：實測值）、Lp（a）（賦值：實測值）、non HDL-C（賦值：實測值）、RC（賦值：實測值）為自變量進行單因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，年齡、既往卒中、CRP、UC、TC、ApoA、ApoB、non HDL-C、RC對IS復發有影響（Plt;0.05），見表1。

2.2 RC水平與IS患者復發關聯性的多因素Cox比例風險回歸模型分析

以IS患者1年內復發情況為因變量，以RC水平為自變量，控制不同因素進入，分別進行多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，在不調整影響因素的情況下（模型1），RC水平對IS患者1年內復發的影響為HR=2.457（95%CI=1.819～3.320）。在模型1的基礎上，對年齡和性別等人口學特征進行調整（模型2），RC水平對IS患者1年內復發的影響為HR=2.888（95%CI=2.096～3.980）。在模型2的基礎上，對既往卒中、糖尿病、高血壓、頸動脈狹窄、房顫等病史進行調整（模型3），RC水平對IS患者1年內復發有影響。在模型3的基礎上，調整CRP、TC、ApoA、ApoB、LDL-C等生化檢測指標（模型4），RC水平對IS患者1年內復發的影響為HR=2.709（95%CI=1.150～6.382）（Plt;0.05），提示RC是IS患者復發的獨立危險因素，見表2。

2.3 RC水平與IS患者復發風險分析

RC水平與IS患者復發風險存在正性劑量-反應關系（P-Nonlinear=0.019 3），見圖1。

2.4 RC水平對IS患者復發的預測價值

分析RC水平預測IS患者1年內復發情況，并繪制ROC曲線，結果顯示ROC曲線下面積（AUC）為0.687（95%CI=0.631～0.743），RC最佳截斷值為0.580 mmol/L，此時的靈敏度為0.713，特異度為0.558。

將ESRS、RC聯合ESRS納入ROC曲線分析，單獨ESRS預測IS患者1年內復發的AUC為0.571，RC聯合ESRS預測IS患者1年內復發的AUC為0.610。Delong檢驗結果顯示，單獨ESRS與RC聯合ESRS預測的AUC比較，差異有統計學意義（Z=2.356 2，Plt;0.05）。說明在預測IS復發時，RC聯合ESRS可提高預測效能，見表3、圖2。

3 討論

本研究發現高RC是IS患者腦卒中復發的獨立危險因素，并與患者復發風險存在正性劑量-反應關系，是IS患者腦卒中復發的獨立預測因子，且在ESRS復發評定量表的基礎上加入RC水平，可提高模型對IS患者復發的預測能力。

本研究顯示，高RC是IS患者腦卒中復發的危險因素。多個研究得到了類似的結論，在一般人群中，RC變異性增加與較高的缺血性卒中風險相關［13］。LI等［14］研究結果指出，高RC增加了中國人群首次卒中的風險，并指出RC可能是卒中一級預防的潛在目標。在VARBO等［15］一項納入112 512名普通人群的前瞻性隊列研究中，RC的升高與缺血性卒中風險升高相關，與RC濃度lt;0.5 mmol/L（19 mg/dL）的個體相比，RC濃度≥1.5 mmol/L（58 mg/dL）的個體發生缺血性卒中的風險更高。

RC被逐漸證實是一個重要的致動脈粥樣硬化的危險因素，可在內皮下積聚，引起多種血管損傷，包括內皮功能障礙、炎癥，并最終導致動脈粥樣硬化［16-17］。多項臨床研究證實頸動脈粥樣硬化易損斑塊特征是大多數缺血性事件的潛在危險因素，并與缺血性事件的復發存在顯著相關［18］。此外，RC可以上調促炎細胞因子的表達，RC每增加1 mmol/L，CRP就會增加近3倍［19］，高RC濃度與低級別炎癥呈高度正相關［20］。有研究指出，低級別炎癥與IS復發風險較高相關［21］。在ROTH等［22］一項動物實驗研究中，經歷過腦卒中的小鼠表現出斑塊形成和易感性增加以及主動脈中促炎性CD11b+單核細胞積累，這可能促進IS復發。這可能是RC與IS復發之間關聯的解釋。

本研究也存在一些局限性。首先，研究對象為南昌市輕中度腦卒中患者，因此本研究結果能否推廣到更大范圍不同嚴重程度的腦卒中患者還有待確定。其次，本研究只收集了患者入院時相關指標數據，而RC等指標是隨時間變化的，因此需要進一步的研究探討時間變化的影響。最后，本研究只對數據集中可能對結果產生影響的因素進行了調整，但仍可能存在殘余的混雜因素。

綜上所述，RC水平與IS復發存在相關性并對IS復發起到一定的預測作用。本研究可以為卒中二級預防中脂質控制提供參考，對于那些無法通過降低LDL-C水平來控制復發風險的患者，降脂治療的目標可以轉向RC。

作者貢獻：況杰提出研究選題方向，負責研究設計，論文審校；劉星雨負責統計分析及論文撰寫；杜慧杰、莫佳麗、徐明歡、劉祖婷負責數據處理、統計方法協助；楊學智、張慧琴負責數據收集、數據整理；易應萍負責研究可行性分析，文章質量控制；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：毛亞敏）

*通信作者：況杰，副教授；E-mail：kuangjie@ncu.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82160645，82360667）；江西省自然科學基金（20212BAB206091）；南昌大學2023年科研訓練項目（2023）

引用本文：劉星雨，杜慧杰，莫佳麗，等. 殘余膽固醇水平與缺血性腦卒中復發風險的關聯性及其預測價值研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（26）：3227-3231，3272. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0012. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.