靶向BCMA CAR-T治療RRMM的局限性及優化策略

劉匯洪 王立茹

【摘要】 嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法快速發展，為多發性骨髓瘤（MM）治療帶來新的曙光，尤其B細胞成熟抗原（BCMA）作為迄今為止最成功的靶標，靶向BCMA CAR-T療法可以使MM的癥狀獲得持久且深度的緩解，在復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）治療中取得突破性進展。但由于抗原逃逸、CAR-T衰竭等因素，多數患者仍會進展或復發，靶向BCMA CAR-T治療后復發或難治患者的后續治療缺乏標準方案。同時，復雜、昂貴且耗時的個性化CAR-T制造流程也限制其臨床療效的發揮。針對此現狀，該綜述總結了靶向BCMA CAR-T治療的局限性及其機制，同時結合MM治療領域新進展，提出改善進展或RRMM患者結局的潛在優化治療策略。

【關鍵詞】 B細胞成熟抗原 CAR-T療法 復發難治性多發性骨髓瘤 耐藥性

Current Limitations and Potential Strategies of BCMA-targeted CAR-T Therapy in Relapsed Refractory Multiple Myeloma/LIU Huihong， WANG Liru. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： -188

[Abstract] The rapid development of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） immunotherapy has brought new light to the treatment of multiple myeloma （MM）， among which B cell mature antigen is one of the most popular and successful target. BCMA-targeted CAR-T therapy has demonstrated deep and durable remissions of myeloma symptoms， a breakthrough in the treatment of relapsed refractory multiple myeloma （RRMM）. However， due to antigen escape， CAR-T failure and other factors， most patients will still progress or relapse， and there is a lack of standard follow-up therapies for RRMM patients after BCMA-targeted CAR-T therapy. Furthermore， the complex， expensive and time-consuming manufacturing process of personalized CAR-T also limits its clinical efficacy and application. In view of the above challenges， this review summarizes the limitations and mechanisms of BCMA-targeted CAR-T therapy， combined with the latest advances in the field of MM therapy， and proposes potential optimal treatment strategies to further improve progression or outcomes in RRMM patients.

[Key words] B cell mature antigen CAR-T therapy Relapsed refractory multiple myeloma Resistance

First-author's address： The Eighth Clinical Medical College of Capital Medical University， Beijing 100038， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.043

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統第二大常見腫瘤，占血液腫瘤的18%，其特征是骨髓中克隆性漿細胞異常增生，分泌過多單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），最終導致終末器官損害。MM目前仍無法治愈，隨著治療手段不斷進展，MM患者總生存期顯著改善，但復發難治仍不可避免，且預后極差[1]。令人鼓舞的是，靶向BCMA CAR-T療法在RRMM中展現出較傳統療法更好的有效性和緩解率，然而如何克服此療法的潛在問題，減少治療后再復發、病情進展[2]，一直是研究熱點，本文圍繞靶向BCMA CAR-T療法的局限性及潛在優化策略綜述。

1 靶向BCMA CAR-T療法

BCMA作為MM CAR-T治療最成功的靶點，目前全球范圍內兩種靶向BCMA CAR-T產品

idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel

（cilta-cel）已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療既往經過四線及以上治療的RRMM患者，已有結果證明其在RRMM患者中顯著有效和持久的臨床應答。最初美國國立衛生研究院進行的首次BCMA靶向CAR-T治療的人體試驗中，Ⅰ期CRB-401研究（NCT02658929）報告了ide-cel治療RRMM患者后的良好緩解，總緩解率（ORR）為76%。隨后Ⅱ期KarMMa研究（NCT03361748）中，ide-cel在128例接受過多次前線治療的RRMM患者中表現出極好療效，中位隨訪13.3個月時ORR為73%，中位無進展生存期（PFS）為8.8個月，42%患者達完全緩解（CR）或更好緩解。中國首個自主研發并在美國上市的細胞治療產品cilta-cel，在中國的Ⅰ期LEGEND-2研究（NCT03090659）中治療57例患者的ORR為88%，CR率為74%；隨后1b/2期開放CARTITIUDE-1研究（NCT03548207）中，cilta-cel在一組97例三種暴露RRMM患者中顯示出令人驚喜的97%的ORR，67%患者在中位隨訪12.4個月時達到嚴格意義的完全緩解（sCR）[3]。以上均是靶向BCMA CAR-T治療RRMM的里程碑式試驗。

2 靶向BCMA CAR-T療法的局限性

國內外試驗中，以BCMA為靶點的CAR-T治療RRMM效果顯著，總有效率達73%～100%，CR達31%～69%[4]；但有meta分析報道，靶向BCMA CAR-T治療RRMM的PFS僅4.1～11.8個月，約45%患者緩解后再次復發[5]。隨著復發次數增多，患者病情逐漸進展，且后續治療方案選擇減少、緩解率降低，故分析此療法耐藥及復發機制具重要意義。

2.1 耐藥及復發

2.1.1 抗原依賴型—抗原逃逸、抗原脫落 腫瘤細胞表面正常BCMA靶抗原表達密度是靶向BCMA CAR-T治療的基礎。Green等[6]、Cohen等[7]的研究均在部分耐藥或復發患者中發現了MM細胞表面BCMA表達缺失、表達水平下調或結合能力明顯降低，表明上述機制參與介導耐藥或復發[8]。近年來隨著基因組診斷技術快速發展，Samur等[9]和Leblay等[10]的研究發現BCMA雙等位基因缺失是抗原陰性逃逸的機制之一。另一機制是γ-分泌酶切割導致BCMA抗原脫落[11]。γ-分泌酶可切割MM腫瘤細胞表面BCMA靶抗原，使BCMA脫落并釋放可溶性BCMA（sBCMA）片段至血液中，不僅降低腫瘤細胞上靶抗原密度，同時在Chen等[12]的研究中也發現血清高水平sBCMA抑制靶向BCMA CAR-T與腫瘤細胞結合，導致功能性BCMA下調。此外，表觀遺傳機制—Trogocytosis造成CAR-T間“自相殘殺”，使靶抗原密度降低及T細胞活性降低和功能衰竭也是耐藥復發的潛在機制[13]。

2.1.2 T細胞驅動型—CAR-T耗竭和功能紊亂 靶向BCMA CAR-T維持最佳活化狀態是其增殖和腫瘤殺傷的基礎，以下機制可能導致其細胞效力和持久性下降，進而產生耐藥。首先，用于制造CAR-T的T細胞質量和子集與CAR-T治療效果相關。不同T細胞亞群制造的CAR-T細胞具有不同的增殖能力和壽命[2]，研究表明由分化程度較低的幼稚T細胞和記憶T細胞制造的CAR-T體內增殖能力更強且耗竭衰老更慢，療效好。而接受更多抗骨髓瘤治療的晚期MM患者，T細胞質量往往下降，治療效率降低[14]。其次，靶向BCMA CAR-T可能因免疫原性而被自身免疫系統識別清除。目前已獲批上市的第二代CAR-T藥物，其CAR結構分別源自鼠類和駱駝科動物抗體片段，天然B細胞可產生針對CAR-T的抗藥物抗體，導致復發率升高。另外，CAR-T耗竭也是治療失敗的罪魁禍首。CAR-T耗竭指其效應器功能逐漸喪失，特征為細胞增殖減少、抑制性受體表達增加及獨特的轉錄特征，涉及多種因素，包括持續抗原刺激和免疫抑制腫瘤微環境，以及先前抗骨髓瘤治療造成T細胞功能受損[8]。

2.1.3 免疫抑制性腫瘤微環境（TME） MM是一種高度依賴免疫微環境的腫瘤，其骨髓微環境中積累了多種具有腫瘤支持特性的免疫抑制細胞，如破骨細胞（OC）、骨髓源性抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、骨髓基質細胞（BMSC）等。這些細胞一方面阻止CAR-T到達目的地發揮功能、促進MM細胞存活和增殖，另一方面通過細胞間直接接觸（如PD-1/PDL-1通路和Fas/FasL通路）或釋放細胞因子[如白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子-β（TGF-β）]損害CAR-T功能，從而幫助骨髓瘤細胞免疫逃逸[15]。另外，BMSC還能上調MM細胞抗凋亡蛋白以對抗CAR-T。

2.2 CAR-T產品制作工藝缺陷

目前，商業化CAR-T產品采用自身T細胞生產，個性化生產工藝需將近3～4周，部分RRMM患者在此期間病情急速惡化，失去接受自身CAR-T療法的機會，加之昂貴的生產費用，限制了細胞產品臨床應用可及性。如何實現CAR-T標準自動化生產及質量、療效和風險可控仍是當前首要任務。

3 靶向BCMA CAR-T治療后RRMM的潛在優化策略

CAR-T細胞治療是一個多步驟過程，包括選擇符合條件的患者、收集細胞、制造CAR-T、淋巴清除、CAR-T輸注及隨后的縱向隨訪。下面將從四個方面探索靶向BCMA CAR-T治療后RRMM患者的潛在優化策略，為臨床治療提供參考。

3.1 更有效的抗原靶向，克服腫瘤免疫逃逸

3.1.1 其他單靶點CAR-T療法 靶向不同表面抗原是克服免疫逃逸的有效策略，目前多種可選擇靶點正持續被識別，包括CD138、CD19、SLAMF7（CS1）、APRIL、GPRC5D、FcRH5等，大部分研究仍處于臨床前階段。其中，GPRC5D是目前最有潛質的靶點。GPRC5D是一種G蛋白偶聯孤兒受體，獨立于BCMA存在，在惡性骨髓瘤細胞中普遍高表達，而正常組織中低表達且僅限于毛囊區域，特異性高。 Zhang等[16]、Xia等[17]、Mailankody等[18]的研究表明抗GPRC5D CAR-T療法治療RRMM患者安全且療效顯著，且抗BCMA CAR-T治療后進展或無效患者仍可從中獲益，反應率分別達100%、100%和70%，故該法極具希望成為耐藥或RRMM患者的替代選擇。此外，最近一項多發性骨髓瘤小鼠異種移植模型（包括BCMA表達缺乏模型）中，以FcRH5為靶點的CAR-T也表現出強大的腫瘤特異性反應[19]，有望成為極具前景的替代靶點。

3.1.2 雙/多靶向CAR-T療法 雙/多靶向CAR-T療法指能同時靶向骨髓瘤細胞表面兩個及以上抗原受體的CAR-T療法，可有效解決抗原丟失問題從而降低復發率。目前研究主要集中在開發雙靶點CAR-T，常見形式有：CAR-T序貫輸入[20]。目前常用組合靶點有BCMA+TACI、BCMA+CD19、BCMA+CD38、BCMA+CS1、BCMA+GPRC5D，一項meta分析顯示雙靶點CAR-T免疫治療RRMM的ORR為90%，完全緩解率（CRR）為54.6%，最后一次隨訪的復發率為29.7%（低于單靶點BCMA CAR-T療法），初步展現出良好療效和安全性[21]。近期發表于Leukemia雜志的一項研究首次證明CS1-BCMA CAR-T體內擴增和續存表現優異，在RRMM患者中具有良好臨床活性和安全性，81%患者獲得了總體應答并達到微小殘留病灶（MRD）陰性，38%獲得了sCR，且既往BCMA CAR-T治療失敗患者輸注仍可緩解[22]。2023美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，亙喜生物公布了BCMA/CD19雙靶點FasT CAR-T GC012F治療RRMM患者群體取得了ORR達93.1%、MRD陰性達100%、sCR達82.8%的驚艷數據，且該產品具備優異的安全性和“次日生產”優勢，對高挑戰性RRMM患者群體意義重大[23]。

3.1.3 雙特異性抗體療法 雙特異性抗體（BCMA-T cell bispecific antibod， BsAb）指同時含有2種特異性抗原結合位點的重組人工抗體，靶向腫瘤表面抗原和免疫細胞表面分子（通常為T細胞表面CD3），從而導致免疫效應細胞激活和腫瘤溶解，其特異性更強、準確性更高且脫靶毒性更低[20]。類似CAR-T，其介導非MHC限制性殺傷；不同的是，其作為現成產品直接可用，無須漫長等待時間，無須橋接治療，必要時還可重復給予，且≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經毒性的發生率更低。目前，針對BCMA、GPRC5D和FcRH5靶點的BsAb早期臨床試驗顯示出良好療效和安全性，RRMM患者治療反應率達70%～83%[24]。最新ASCO年會上，Teclistamab（首個獲批用于治療RRMM的BCMA/CD3 BsAb）在1項既往接受過靶向BCMA治療的RRMM患者的回顧性分析中ORR達60%；Talquetamab（首個GPRC5D/CD3雙抗）在MonumenTAL-1研究中對于既往接受過T細胞重定向治療的RRMM患者ORR分別為72.9%和52.2%，表現出相當的安全性、有效性和藥代動力學特征。其他眾多雙抗產品也正在積極評估，包括靶向BCMA雙抗如elranatamab、linvoseltamab、F182112，靶向FcRH雙抗如cevostamab，前景良好[25]。除靶向T細胞外，針對NK細胞表面激活性受體CD16A、NKG2D、CD94/NKG2C和自然殺傷受體NKp30、NKp44、NKp46的靶向NK細胞雙抗也是研究熱點，如RO7297089、CTX-8573已表現出治療RRMM的高效性和低毒性[20，26]。另外，基于共刺激受體CD28可正向調節T細胞活化并阻止其凋亡，能同時靶向腫瘤抗原及T細胞表面CD3和CD28的三特異性抗體正在研發，雙信號系統明顯提升了T細胞腫瘤殺傷能力[27-28]。

3.1.4 靶抗原密度的調節 研究表明，在治療前對MM患者進行短期γ分泌酶抑制劑（GSI）給藥，可以劑量依賴方式顯著增加BCMA+腫瘤細胞百分比及其表面BCMA水平，降低sBCMA濃度、提高CAR-T腫瘤識別能力，增強抗腫瘤功效，故BCMA靶向治療后低抗原復發患者可考慮GSI治療。但需注意，高濃度GSI能可逆地抑制CAR-T功能，GSI暴露時間太短腫瘤細胞可能逃避識別，且腫瘤細胞表面BCMA密度上調也可能增加BCMA CAR-T輸注后CRS風險。故應嚴格把握GSI濃度、暴露時間及對CRS進行預防和早期干預[29]。

3.2 預防和逆轉CAR-T耗竭，增強其活性和持久性

3.2.1 優化CAR結構 降低免疫原性，避免宿主免疫系統免疫排斥是提高CAR-T持久性的關鍵策略。最突出的方法依賴于構建全人源化CAR結構，更重要的是一項1期臨床試驗[30]已證明先前接受鼠源性BCMA CAR-T療法后的RRMM患者也能在新型全人源抗BCMA CAR-T療法中獲得有效臨床應答。共刺激因子與CAR-T的安全性和持續性高度相關，目前生產最常用CD28、4-1BB、ICOS、OX40。4-1BB可促使干細胞記憶T細胞擴展改善衰竭，作用較溫和持久；而OX40介導的BCMA CAR-T在表達BCMA的靶細胞重復刺激試驗中具有更強的增殖和免疫記憶能力[31]。除T細胞外，CAR-NK細胞、CAR巨噬細胞也被認為是有前景的細胞療法，其中NK細胞來源廣泛，不受人類白細胞抗原（HLA）匹配限制，易于體外培養和基因改造，NK92細胞系現已被廣泛用作CAR-NK細胞的來源，有望研制出通用型產品[20]。

3.2.2 抑制CAR-T衰竭相關信號通路 CAR-T的抗腫瘤活性和衰竭與多種細胞內信號及通路有關，增強或阻斷相應信號及通路自然是提高療效的有效策略。敲除BATF可使CAR-T具有更強抗衰竭能力和更好腫瘤根除效果，且能使細胞群轉向更中心的記憶亞群[32]。PI3K/AKT通路參與T細胞增殖和分化，是CAR-T衰竭的重要角色，制造過程中將CAR-T暴露于PI3Kδ/γ抑制劑，可富集出具有干細胞特質的CD8+ CAR-T，提高持久性[33]。抑制細胞內鈣信號和阻斷免疫檢查點分子PD-1也可抵抗CAR-T衰竭，增強抗腫瘤效力[34]。

3.3 克服免疫抑制微環境

第四代CAR-T共表達某些關鍵細胞因子或共刺激配體，以增加其浸潤腫瘤、結合BCMA和響應于抗原識別而增殖的能力，稱“裝甲”CAR-T，目前已顯示出克服免疫抑制微環境的早期前景。TGF-β可促進免疫抑制腫瘤微環境的形成，一項研究設計了共表達BCMA靶向CAR和TGF-β顯性陰性受體Ⅱ的B2ARM CAR-T治療RRMM，結果證實該裝甲B2ARM CAR-T較非裝甲B2 CAR-T介導更卓越的持久性、增殖性、效應分化和抗腫瘤功能，亦消除了TGF-β抑制作用[35]。另外，CAR-T聯合抗凋亡蛋白抑制劑FL118也能有效克服BMSCs介導的治療阻力[36]。

3.4 提高CAR-T產品可及性

長期免疫抑制腫瘤微環境及前期多重療法使部分RRMM患者自體T細胞耗竭、衰老、功能缺陷，導致制備CAR-T細胞數量和質量下降，嚴重影響療效。因此提前淋巴細胞采集時機以富集早期記憶T細胞用于制造CAR-T，利于改善其抗腫瘤效應。此外，利用健康供體或iPSC來源的細胞開發“通用現貨型”同種異體CAR-T，有望克服時間、成本、療效等方面的不足，已進入臨床試驗階段，但其移植物抗宿主病和宿主免疫系統排斥反應問題及持續時間較短值得關注。P-BCMA-ALLO1是目前正在開發的靶向BCMA同種異體CAR-T產品，1期臨床試驗表現出較自體CAR-T療法相似或更好的抗腫瘤作用，可供評估的6位RRMM患者中ORR為50%，既往接受過BCMA靶向治療患者中ORR為66%。快速CAR-T細胞制造平臺的發展不容忽視，T-ChargeTM平臺作為一種新的快速制造工藝，可將制造時間縮短至<2 d，且能保存T細胞自我更新和成熟能力，輸注所需劑量較傳統CAR-T療法可減少10～50倍，治療效果顯著持久且嚴重不良事件風險降低[37]。如PHE885在已發布1期臨床試驗早期結果中治療RRMM最佳ORR達100%，且緩解率隨時間推移升高[38]。目前積極探索的非病毒轉染方法——轉座子系統，也顯示出穩定基因轉移效率，且可供自動化工藝平臺使用，將進一步促進CAR-T規模化生產。

3.5 靶向BCMA CAR-T治療前后的策略優化

靶向BCMA CAR-T治療前的橋接療法對于防止生產期間疾病快速進展并降低基線腫瘤負荷至關重要，可供選擇的療法有化療、靶向治療、自體造血干細胞移植（auto-HSCT）、局部放療及冷凍消融，應根據既往治療和疾病特征個體化選擇。但值得注意，靶向BCMA藥物可能導致BCMA表達下降通常被排除在橋接療法之外[3]。對于復發患者，T細胞銜接療法（雙抗或另一種CAR-T）、干細胞移植（包括auto和allo SCT）和新型抗骨髓瘤藥物（如卡非佐米、維奈托克等）均被證明是有效的挽救治療，可使RRMM患者獲得有效緩解[39]。

4 總結

近年來靶向BCMA CAR-T治療RRMM取得可喜結果，但耐藥復發和產品可及性等問題仍是其面臨的挑戰。總體來講，CAR-T療法在腫瘤靶向免疫治療中仍呈現出蓬勃發展態勢，隨著各種機制和優化策略的深入研究及臨床數據的不斷更新完善，相信未來將為RRMM患者帶去更多治療機會和希望。

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（收稿日期：2024-02-21） （本文編輯：占匯娟）