動靜脈序貫應用替羅非班治療急性腦梗死的有效性與安全性

余巧燕 魏孟麗 劉俊中 王妮妮 祝曉川

【摘要】目的探討動靜脈序貫應用替羅非班治療急性腦梗死的有效性及安全性。

方法回顧性分析2018年6月至2022年2月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治的134例超溶栓時間窗應用替羅非班治療的非大動脈閉塞急性腦梗死患者的臨床資料，選擇美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分5～16分的患者共80例，分為觀察組（經動脈導管超選擇性灌注替羅非班后序貫靜脈泵入替羅非班，即動靜脈序貫應用替羅非班）44例和對照組（直接靜脈泵入替羅非班）36例。評估兩組患者治療后7d、14d時的NIHSS評分、有效率、出血率及病死率，并分析90d良好預后的相關影響因素。

結果治療后7d、14d時觀察組和對照組NIHSS評分差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組的有效率明顯高于對照組（84.1%vs63.9%），兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.310，P=0.038）。兩組患者均無明顯出血、死亡事件發生，無藥物不良反應，觀察組無手術相關并發癥。90d預后的二分類logistic回歸分析表明良好預后與動靜脈序貫應用替羅非班［比值比（OR）=3.082，95%置信區間（CI）為（1.025，9.263），χ2=4.017，P=0.045］、基線NIHSS評分［OR=1.230，95%CI（1.027，1.475），χ2=5.036，P=0.025］相關。

結論在超溶栓時間窗的非大動脈閉塞急性腦梗死且基線NIHSS評分5～16分患者，動靜脈序貫應用替羅非班可以改善患者遠期預后，具有臨床應用價值。

【關鍵詞】急性腦梗死；替羅非班；動脈灌注；序貫治療

中圖分類號：R743.33文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.009

Efficacyandsafetyofarteriovenoussequentialtirofibaninthetreatmentofacutecerebralinfarction

YUQiaoyana，WEIMenglia，LIUJunzhongb，WANGNinia，ZHUXiaochuanb

（a.DepartmentofNeurology，b.DepartmentofIntervention，ZhengzhouCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Zhengzhou450000，Henan，China）

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheefficacyandsafetyofarteriovenoussequentialtirofibaninthetreatmentofacutecerebralinfarction.

MethodsTheclinicaldataof134acutecerebralinfarctionpatientswithoutmajorarterialocclusiontreatedwithtirofibanduringthetimewindowofthrombolysisinZhengzhouCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversityfromJune2018toFebruary2022wereretrospectivelyanalyzed.80patientswithNationalInstitutesofHealthStrokeScale（NIHSS）scoresrangingfrom5to16wereselectedanddividedintoobservationgroup（superselectivetirofibanperfusionviaarterialcatheterizationwithsequentialintravenouspumpingoftirofiban，i.e.arteriovenousandsequentialapplicationoftirofiban，44cases）andcontrolgroup（directintravenouspumpingoftirofiban，36cases）.TheNIHSSscore，effectiverate，bleedingrate，andmortalityrateoftwogroupsofpatientsat7daysand14daysaftertreatmentwereevaluated，andrelevantfactorsforagoodprognosisat90dayswereanalyzed.

ResultsTherewasnostatisticallysignificantdifferenceinNIHSSscoresbetweentheobservationgroupandthecontrolgroupon7daysand14daysaftertreatment（P>0.05）.Theeffectiverateoftheobservationgroupwassignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup（84.1%vs63.9%），anddifferencebetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant（χ2=4.310，P=0.038）.Noobviousbleeding，deatheventsandadversedrugreactionsoccurredinthetwogroups，andnosurgicalrelatedcomplicationsoccurredintheobservationgroup.Abinarylogisticregressionanalysiswitha90-dayprognosisshowedthatagoodprognosiswasassociatedwithsequentialuseoftirofibaninthearteriesandveins（oddsratio［OR］=3.082，95%confidenceinterval［CI］was［1.025，9.263］，χ2=4.017，P=0.045）andbaselineNIHSSscore（OR=1.230，95%CI［1.027，1.475］，χ2=5.036，P=0.025）.

ConclusionForacutecerebralinfarctionpatientswithoutmajorarterialocclusionatthehyperthrombolysistimewindowandabaselineNIHSSscoreof5to16，arteriovenoussequentialapplicationoftirofibancanimprovethelong-termprognosisofpatientsandhasvaluableclinicalapplications.

【Keywords】acutecerebralinfarction;tirofiban;arterialperfusion;sequentialtherapy

急性腦梗死具有極高的致殘率和致死率。靜脈溶栓是目前治療急性腦梗死最有效的方法［1］，然而仍有大部分患者錯過溶栓時間窗，且部分患者無大動脈閉塞，不符合Diffuse和Down取栓標準［1］，指南推薦常規應用阿司匹林和/或聯合氫氯吡格雷抗血小板聚集治療［1］。由于個體藥物抵抗［2］的存在，阿司匹林和氫氯吡格雷片抗血小板聚集治療腦梗死的臨床作用有限，而替羅非班可以選擇性有效地阻斷動脈粥樣硬化病變中血小板聚集及隨后血栓形成的最終途徑，作用強且可逆，具有先天優勢。經靜脈泵入替羅非班的安全性和有效性已得到各方面證實［3-6］，并寫入我國專家共識［7］。另外，多項研究證實了替羅非班經動脈導管灌注在預防取栓后血管再閉塞和動脈瘤栓塞術后急性血栓形成的應用價值［8-12］。與直接靜脈泵入替羅非班相比，經動脈導管將替羅非班直接灌注于責任血管，抗栓作用更有選擇性，國內外均有研究證實了經動脈導管超選擇性局部灌注替羅非班治療急性腦梗死的安全性和有效性［13-17］。然而，這些研究對照組均為未應用替羅非班患者，相比直接靜脈泵入替羅非班，經動脈導管超選擇性灌注替羅非班并序貫靜脈泵入能否取得更好的臨床效果，患者有必要承擔腦血管造影的風險選擇該治療方式嗎？本研究經過分析80例患者的臨床資料，現總結如下。

1對象與方法

1.1研究對象

本研究采用回顧性分析方法，研究對象為2018年6月至2022年2月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治的超靜脈溶栓時間窗的急性腦梗死并應用替羅非班治療的患者134例，均為首次發病，選擇其中美國國立衛生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthStrokeScale，NIHSS）評分5～16分的患者共80例，經頭部MRI檢查明確梗死部位、頭部磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）或CT血管成像檢查排除大動脈閉塞，并排除術前出血轉化、凝血功能障礙、肝腎功能不全、對造影劑過敏患者。按照是否動脈灌注替羅非班分為對照組和觀察組，對照組為替羅非班靜脈泵入組（36例），觀察組為經動脈導管超選擇性灌注替羅非班并序貫靜脈泵入即動靜脈序貫應用替羅非班組（44例）。患方均簽署知情同意書。

1.2治療方法

觀察組均急診行全腦血管造影檢查，采用局部麻醉，經橈動脈或股動脈穿刺（若經股動脈穿刺，則應用血管縫合器），行主動脈弓及全腦血管造影檢查，排除大血管閉塞后超選擇性至患側頸內動脈或椎動脈，經動脈導管灌注替羅非班（生產企業：魯南貝特制藥有限公司，批號：H20090328，規格：50mL/12.5mg）10～20mL（12.5mg∶250mL生理鹽水），灌注速度：1mL/min，灌注結束后，余下替羅非班以0.25～0.50mg/h靜脈泵入。對照組采用直接靜脈泵入替羅非班，配比同觀察組，用法：0.25～0.50mg以1mL/min靜脈注射，隨后0.25～0.50mg/h持續靜脈泵入。兩組替羅非班總量均為12.5mg，均在停用替羅非班前2～4h重疊應用雙聯抗血小板聚集藥物阿司匹林腸溶片（生產企業：拜耳醫藥保健有限公司，批號：J20171021，規格：100mg）100mg/次、1次/d，氫氯吡格雷片［生產企業：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批號：H20171217，劑量：75mg/片］75mg/次、1次/d。兩組患者在應用替羅非班的基礎上，均采用他汀類藥物抗動脈硬化穩定斑塊、改善循環、營養神經、促進側支循環、保護胃黏膜等常規治療。

1.3評價指標

對符合入組標準的患者通過統一的表格進行資料匯總，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、發病時長、梗死部位、基線NIHSS評分、7dNIHSS評分、14dNIHSS評分、出血、死亡情況、治療后90d獨立生活能力的改良Rankin評分（modifiedRankinscale，mRS）等信息。結局指標包括有效性評價指標：①兩組患者的7d、14dNIHSS評分；②患者的90dmRS評分，mRS≤2分為臨床遠期預后良好，為臨床有效。安全性評價指標：①出血率。輕度出血為一般皮膚黏膜出血，嚴重出血為臟器出血包括腦出血。②病死率。③手術相關并發癥。

1.4統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件，利用Shapiro-Wilk法檢驗計量資料數據的正態性，符合正態分布以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗，治療前后比較采取Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數和/或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。將單因素分析中P<0.05的變量作為自變量納入多因素二分類logistic回歸分析，分析臨床預后良好的相關影響因素。

2結果

2.1臨床資料比較

觀察組44例，其中男34例，女10例；年齡50～86歲，平均（66.07±8.74）歲；基線NIHSS評分為7.0（6.0，8.0）分。對照組36例，其中男22例，女14例；年齡40～91歲，平均（68.33±11.11）歲；基線NIHSS評分6.0（5.0，8.0）分。治療后觀察組和對照組7dNIHSS評分分別為4.0（3.0，6.0）、4.0（2.0，6.0）分，兩組比較差異無統計學意義（Z=-0.663，P=0.507），14dNIHSS評分分別為4.0（3.0，5.0）、3.5（2.0，5.8），兩組差異無統計學意義（Z=-0.191，P=0.849）；兩組的有效率分別為84.1%、63.9%，觀察組的有效率明顯高于對照組，兩組比較有統計學意義（χ2=4.310，P=0.038）。兩組患者均無明顯出血、死亡事件發生，無藥物不良反應及手術相關并發癥。見表1。

2.2兩組治療前后NIHSS評分比較

與治療前相比，兩組治療后的NIHSS評分均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3治療后90d預后的單因素分析

將mRS≤2分的60例患者歸為臨床遠期預后良好組，mRS>2分的20例患者歸為預后不良組，行單因素分析，發現兩組基線NIHSS評分、動靜脈序貫治療差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4治療后90d預后的多因素分析及模型系數的Omnibus檢驗

將基線NIHSS評分、動靜脈序貫治療納入二分類多因素logistic回歸分析，動靜脈序貫應用替羅非班［比值比（oddsratio，OR）=3.082，95%置信區間（confidenceinterval，CI）（1.025，9.263），χ2=4.017，P=0.045］、基線NIHSS評分［OR=1.230，95%CI（1.027，1.475），χ2=5.036，P=0.025］為90d預后的影響因素。見表4。

3討論

目前國內外很多研究將動脈灌注替羅非班作為機械取栓失敗后的補救措施，減少動脈取栓后再閉塞的風險，臨床效果顯著［8-11，18］。替羅非班具有抗炎作用，可穩定炎癥性狹窄病變，維持血流，有助于預防炎癥和血小板聚集引起的缺血性事件加重［13］。較早的國外研究已經發現早期動脈灌注替羅非班可以改善患者的血流淤滯狀態，減輕血管狹窄［14］。近期國內研究也顯示經動脈導管局部灌注替羅非班安全有效［16-17］。上述研究對照組均為未應用替羅非班的常規治療組，本研究不同的是將直接靜脈泵入替羅非班作為對照組，動靜脈序貫應用替羅非班作為觀察組。

輕型卒中（NIHSS<5分）患者預后良好的可能性很大［19］，而NIHSS≥5分的嚴重卒中患者具有相對較高的致殘性，非大動脈閉塞且失去溶栓機會的患者，潛在的致殘風險較高。為獲取潛在更大的臨床效果，本研究觀察組的患者基線NIHSS評分為5～16分，采用動靜脈序貫應用替羅非班治療，發現兩組治療后7d、14d時NIHSS評分差異不顯著，觀察組有效率明顯高于對照組。多因素logistic回歸分析結果顯示，動靜脈序貫應用替羅非班、基線NIHSS評分是急性腦梗死90d預后的影響因素。考慮到腦動脈造影需承擔相關的手術風險，如穿刺處假性動脈瘤形成、斑塊脫落栓塞等，臨床中需權衡獲益風險比。本研究觀察組為避免腦動脈造影相關的手術風險，病例盡量采用經橈動脈入路，如果選擇股動脈入路，術畢應用血管縫合器減少臥床時長，加上嚴格規范的術中操作和術后管理，觀察組無手術并發癥，且兩組患者均無出血事件。另外，在90d預后因素分析中，預后良好組相對預后不良組的基線NIHSS評分OR值為1.230（χ2=5.036，P=0.025），提示動靜脈序貫應用替羅非班在基線NIHSS評分為5～16分的患者中應用臨床價值較高。這與臨床規律一致，基線NIHSS越高，致殘性越高，需承擔一定的手術風險，采取積極的治療措施，以期獲得明顯的臨床預后。本研究的病例基線NIHSS評分為5～16分，但也有可能當基線NIHSS評分高到一定程度后，推測該治療方案臨床獲益有限。HUO等［20］的研究初步發現低劑量動脈替羅非班治療大動脈粥樣硬化型急性腦梗死患者是安全的，可能為嚴重卒中患者提供臨床益處，并有降低死亡風險的趨勢。本研究樣本量較少，仍需要大樣本的臨床數據探討動靜脈序貫應用替羅非班的適用條件，包括發病時長、年齡、藥物劑量等。

本研究顯示對于NIHSS評分5～16分、錯過溶栓時機、非大動脈閉塞的急性缺血性腦卒中患者，動靜脈序貫應用替羅非班可以改善患者的90d預后。

盡管存在造影相關風險，目前的研究表明小劑量的動靜脈聯合應用替羅非班可能是嚴重卒中治療的潛在選擇，然而，該方案需要充分的對照研究、大型前瞻性試驗來進一步驗證，使不同分層人群獲得臨床益處。

參考文獻

［1］中國卒中學會組織.中國腦血管病臨床管理指南［M］.北京：人民衛生出版社，2019：160-181.

［2］PANY，CHENW，XUY，etal.Geneticpolymorphismsandclopidogrelefficacyforacuteischemicstrokeortransientischemicattack：asystematicreviewandmeta-analysis［J］.Circulation，2017，135（1）：21-33.

［3］WUC，SUNC，WANGL，etal.Low-dosetirofibantreatmentimprovesneurologicaldeteriorationoutcomeafterintravenousthrombolysis［J］.Stroke，2019，50（12）：3481-3487.

［4］YANGM，HUOXC，MIAOZR，etal.PlateletglycoproteinIIb/IIIareceptorinhibitortirofibaninacuteischemicstroke［J］.Drugs，2019，79（5）：515-529.

［5］LINL，LIW，LIUCC，etal.Safetyandpreliminaryefficacyofintravenoustirofibaninacuteischemicstrokepatientwithoutarterialocclusiononneurovascularimagingstudies［J］.JNeurolSci，2017，383：175-179.

［6］張光妍，高俊杰，陳文榮，等.小劑量替羅非班聯合雙抗血小板治療進展性腦梗死的效果觀察［J］.廣東醫科大學學報，2018，4（3）：285-287.

［7］中國卒中學會，中國卒中學會神經介入分會，中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組.替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識［J］.中國卒中雜志，2019，14（10）：1034-1044.

［8］ZHANGS，HAOY，TIANX，etal.Safetyofintra-arterialtirofibanadministrationinischemicstrokepatientsafterunsuccessfulmechanicalthrombectomy［J］.JVascIntervRadiol，2019，30（2）：141-147.e1.

［9］YUT，LINY，JINA，etal.Safetyandefficiencyoflowdoseintra-arterialtirofibaninmechanicalthrombectomyduringacuteischemicstroke［J］.CurrNeurovascRes，2018，15（2）：145-150.

［10］KANGDH，KIMYW，HWANGYH，etal.Instantreocclusionfollowingmechanicalthrombectomyofinsituthromboocclusionandtheroleoflow-doseintra-arterialtirofiban［J］.CerebrovascDis，2014，37（5）：350-355.

［11］DORNBOSD，KATZJS，YOUSSEFP，etal.GlycoproteinIIb/IIIainhibitorsinpreventionandrescuetreatmentofthromboemboliccomplicationsduringendovascularembolizationofintracranialaneurysms［J］.Neurosurgery，2017，82（3）：268-277.

［12］丁明祥，劉俊秀，謝兵，等.替羅非班在顱內動脈瘤栓塞術中急性血栓形成的應用［J］.中國微侵襲神經外科雜志，2017，22（3）：101-104.

［13］LEEJS，HONGJM，LEEKS，etal.Primarystentretrievalforacuteintracraniallargearteryocclusionduetoatheroscleroticdisease［J］.JStroke，2016，18（1）：96-101.

［14］BAIKSK，OHSJ，PARKKP，etal.Intra-arterialtirofibaninfusionforpartialrecanalizationwithstagnantflowinhyperacutecerebralischemicstroke［J］.IntervNeuroradiol，2011，17（4）：442-451.

［15］YIHJ，SUNGJH，LEEDH.Safetyandefficacyofintra-arterialtirofibaninjectionduringmechanicalthrombectomyforlargearteryocclusion［J］.CurrNeurovascRes，2019，16（5）：416-424.

［16］劉強，王永利，王征宇，等.動靜脈聯合灌注替羅非班在非大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者中的應用［J］.介入放射學雜志，2019，28（12）：1131-1135.

［17］王伊紅.超出溶栓時間窗急性缺血性腦卒中患者應用動脈導管局部給予替羅非班治療的可行性［J］.海峽藥學，2019，31（8）：197-198.

［18］戴征，李敏，王懷明，等.替羅非班在機械取栓中原位血栓形成導致再閉塞中的應用［J］.中華神經科雜志，2017，3（6）：440-444.

［19］夏禹.輕型缺血性卒中的研究進展［J］.中華腦血管病雜志（電子版），2020，14（3）：175-179.

［20］HUOXC，RAYNALD，WANGAX，etal.Safetyandefficacyoftirofibanforacuteischemicstrokepatientswithlargearteryatherosclerosisstrokeetiologyundergoingendovasculartherapy［J］.FrontNeurol，2021，12：630301.