艾多沙班在心血管疾病中應用的研究進展

許溪麟 李小明

【摘要】新型口服抗凝藥物艾多沙班作為直接Xa因子抑制劑，具有口服吸收快、藥物和食物相互作用小、無需常規監測凝血指標且具有良好的耐受性、安全性及依從性等優勢。盡管上市時間較晚，但其在心血管疾病的臨床應用越來越廣泛，現將艾多沙班在心血管疾病中的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】艾多沙班；非瓣膜性心房顫動；非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物；心血管疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.016

Application of Edoxaban in Cardiovascular Disease

【Abstract】Edoxaban，a new oral anticoagulant，as a direct factor Xa inhibitor，has the advantages of rapid oral absorption，small interaction between drug and food，no routine monitoring of coagulation indicators，good tolerance，safety and compliance.Although it has been on the market late，it is more and more widely used in the clinical practice of cardiovascular disease.This article reviews the research progress of edoxaban in cardiovascular disease.

【Keywords】Edoxaban;Non-valvular atrial fibrillation;Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants;Cardiovascular disease

新型口服抗凝藥物艾多沙班作為直接Xa因子（factor Xa，FXa）抑制劑，可減少凝血酶的產生，抑制血栓的形成，于2018年12月在中國獲批，用于伴有一個或多個危險因素（如充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）成人患者、成人深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的治療。艾多沙班具有口服吸收快、藥物和食物相互作用小、無需常規監測凝血指標、患者依從性好等優勢，同時其在預防卒中方面更有效，出血風險更小。2020年納入全國醫保乙類目錄后價格大幅下降，目前還未納入集采，但日均治療費用僅為醫保目錄內同類原研產品的1/3，與其他非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）相比性價比更高。中國一項關于直接口服抗凝藥物的臨床評價［1］表明，結合有效性、安全性、成本效益、適用性和可及性，艾多沙班綜合得分最高（72.3），其次是達比加群（49.7）和利伐沙班（37.9），而阿哌沙班（35.8）最低。現將艾多沙班的藥物特點及在心血管疾病中的研究進展做一綜述。

1 艾多沙班的藥物特點

1.1 作用機制

FXa是負責產生凝血酶的絲氨酸蛋白酶，艾多沙班可直接與FXa活性部位結合，阻斷其與凝血酶原的相互作用，從而產生抗凝血活性［2］，減少凝血酶產生，阻斷凝血酶介導的凝血途徑，達到抗凝血效應，抑制血栓形成［3］。目前發現艾多沙班除了抗凝作用外，還能減弱FXa和凝血酶誘導的促炎和促纖維化作用，并減少促炎細胞因子的表達［4］。

1.2 藥理特點

艾多沙班吸收依賴于腸道P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）系統。口服后吸收迅速，血藥濃度在1～2 h內達到峰值，生物利用度［以曲線下面積（area under curve，AUC）作為評價依據］為62%，血漿總蛋白結合率約為55%，約50%經腎臟清除，平均半衰期為10～14 h［2］。NOACs中艾多沙班是最少通過細胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝參與水解、結合和氧化的（＜4%）（表1）。P-gp抑制劑可增加艾多沙班的吸收，導致血藥濃度增加，增加出血風險，而P-gp誘導劑可減少艾多沙班吸收，降低抗血栓效果。艾多沙班與P-gp抑制劑維拉帕米、奎尼丁、胺碘酮和決奈達隆聯合應用后AUC提高約50%，奎尼丁和維拉帕米使其血藥濃度增加，中度腎功能不全時更顯著，而P-gp底物地高辛和阿托伐他汀對其影響較小［5］。325 mg阿司匹林可使艾多沙班AUC增加約30%、血藥濃度增加34%，但二者抗血小板和抗凝效果不變。大環內酯類抗菌藥及抗真菌藥物對P-gp和CYP3A4抑制作用很強，艾多沙班與其聯用時劑量應減少50%，NOACs中僅艾多沙班可與利福平聯用。對于預期藥物相互作用，建議減少劑量或不同時間給藥，如提前2 h或使用P-gp抑制劑后6 h給藥［2］。

2 艾多沙班的臨床應用

2.1 NVAF

心房顫動（atrial fibrillation，AF）可造成缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）和系統性栓塞（systemic embolic event，SEE），還可增加心力衰竭、心肌梗死、血管性癡呆的風險，有較高的病死率和致殘率，且有年輕化趨勢［6］。臨床極為重視預防AF所引發的栓塞事件，抗凝治療是減少AF患者卒中最重要的治療策略。2021年歐洲心律協會指南［7］指出在無禁忌證的情況下，NOACs應作為NVAF患者預防卒中的首選抗凝劑。2023年《心房顫動診斷和治療中國指南》［8］推薦抗凝治療首選NOACs（ⅠA級），治療領域著重強調了艾多沙班等NOACs在AF抗凝治療中具有顯著優勢。

一項真實世界隊列研究［9］比較了艾多沙班與其他NOACs及維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）用于德國AF患者的安全性和有效性，結果顯示艾多沙班IS/SEE風險均降低（阿哌沙班27%、達比加群40%、利伐沙班38%、VKA 36%）。在大出血方面，與利伐沙班（26%）和VKA（53%）相比，艾多沙班風險顯著降低，尤其在消化道大出血方面，艾多沙班與達比加群（36%）、利伐沙班（36%）及VKA（56%）組相比風險顯著降低，表明在安全性方面艾多沙班更具有優勢。子分析［10］結果表明，服藥依從性方面艾多沙班優于阿哌沙班、達比加群和VKA；用藥持續性方面，艾多沙班優于利伐沙班、達比加群和VKA，這可能是其有效的因素之一。Liu等［11］通過分析發現對于亞洲AF患者，阿哌沙班在減少IS/SEE方面優于其他NOACs，而艾多沙班則比其他NOACs表現出更好的安全性。Xu等［12］薈萃分析表明對致死性出血而言，最安全的NOACs是艾多沙班；大出血和顱內出血方面最安全的則是達比加群；阿哌沙班在消化道出血方面最安全（表2），但仍需更多來自頭對頭比較的高質量證據來證實。

就亞裔人群而言，AF患者最相關的3個高危因素為高齡、高出血風險和低體重。高齡尤其是伴高出血風險的AF患者血栓栓塞和出血風險均高，一直是抗凝治療的重點和難點，ENGAGE AF-TIMI 48 Ⅲ期臨床試驗東亞人群亞組分析［13］顯示艾多沙班在減少IS/SEE發生和大出血方面更具優勢，但該研究排除了部分高危人群，而ELDERCARE-AF研究［14］證明在不適合標準口服抗凝治療[≥80歲并有≥1種以下因素：出血病史（顱內/眼內/消化道出血）、體重≤45 kg、肌酐清除率15～30 mL/min、長期應用非甾體抗炎藥或抗血小板藥]的日本NVAF患者中，15 mg艾多沙班與安慰劑相比可使IS/SEE風險降低66%，同時不增加重大出血風險，且全因死亡率更低。亞組分析［15］顯示15 mg艾多沙班在不同年齡（包括≥90歲）、不同腎功能、不同虛弱狀態獲益一致，表明15 mg艾多沙班可用于虛弱、高齡、高危人群。2023年3月，15 mg艾多沙班在中國正式獲批用于臨床高齡、高出血風險的AF患者，為高危患者提供了更好的抗凝選擇。

ETNA-AF［16］是目前規模最大的單個NOACs的多中心、前瞻性、非干預性研究，旨在評估艾多沙班在常規臨床實踐即真實世界中用于AF患者的療效和安全性。歐洲研究［17］4年隨訪結果顯示，總體人群中全因死亡、卒中和大出血事件的年發生率均較低，與60 mg相比，30 mg艾多沙班各類事件發生率較高，考慮與該人群年齡較大、體質較弱有關，此外艾多沙班在有大出血、IS及心力衰竭病史的患者中均有良好的安全性。治療持續性亞組分析［18］顯示，78.1%的患者在隨訪1年后繼續使用艾多沙班，堅持治療的患者全因死亡率及大出血發生率低，盡管ETNA-AF研究中患者的健康狀況更差，但此數據仍高于GLORIA-AF研究的2年治療持續率（70.9%）以及XANTUS研究的1年治療持續率（77.4%）。

2.1.1 AF合并經皮冠狀動脈介入治療

AF合并冠心病患者會使血栓事件風險更高。在冠心病患者中，需接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者比例很高，《心房顫動診斷和治療中國指南》［8］建議對NVAF和穩定型冠狀動脈疾病PCI后1年的患者進行NOACs單藥治療。研究［19］表明艾多沙班單一療法對于NVAF合并穩定型冠狀動脈疾病患者具有可接受的臨床安全性。ENTRUST-AF PCI試驗［20］比較了AF患者在PCI后使用艾多沙班聯合P2Y12抑制劑與VKA聯合P2Y12抑制劑及阿司匹林的有效性與安全性，發現在此類患者中，艾多沙班聯合P2Y12抑制劑在出血方面不劣于VKA組，缺血事件方面無顯著差異。亞組分析［21］顯示艾多沙班雙聯抗凝策略能顯著減少患者14 d后出血事件，表明艾多沙班是AF合并急性冠脈綜合征患者抗凝治療的優選口服抗凝藥物之一。

2.1.2 AF消融術后

血栓形成是射頻導管消融相關的常見嚴重并發癥，《心房顫動診斷和治療中國指南》［8］推薦導管消融圍手術期進行抗凝治療，國際AF指南推薦NOACs作為AF消融圍手術期的抗凝治療首選。ELIMINATE-AF試驗［22］結果顯示艾多沙班組與VKA組大出血方面無統計學差異，艾多沙班60 mg組不良事件發生率與RE-CIRCUIT試驗中達比加群150 mg組（1.6%）和AXAFA試驗中阿哌沙班5 mg組（3.1%）相似，IS發生率與其他NOACs研究觀察相當。日本前瞻性KYU-RABLE研究［23］證實，在行導管消融的AF患者中，持續艾多沙班治療的療效和安全性比華法林有優勢，證明艾多沙班可成為VKA的替代方案。

2.2 經導管主動脈瓣置換術后

經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）對于嚴重癥狀性主動脈瓣狹窄患者是一種有價值的治療方案，有抗凝治療適應證的TAVR后患者應終生口服抗凝藥物。ADAPT-TAVR試驗［24］比較艾多沙班和雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）對TAVR后無長期抗凝指征的患者瓣葉血栓和腦血栓形成的影響，結果表明艾多沙班組瓣葉血栓發生率低于DAPT組，但無統計學意義，且兩組在腦磁共振成像上新發腦血栓栓塞和神經認知功能障礙的發生率無差異。子研究［25］結果發現60 mg艾多沙班組瓣葉血栓發生率顯著低于DAPT組（2.4% vs 18.3%），而30 mg艾多沙班組與DAPT組療效差異無統計學意義（15.0% vs 18.3%）。ENVISAGE-TAVI AF研究［26］提示艾多沙班和VKA治療具有相似療效，艾多沙班組消化道出血較VKA組略多，但致死性出血相對較少，而ADAPT-TAVR研究中兩組出血風險相當，考慮可能與61%人群接受了30 mg艾多沙班有關，導致出血風險被低估。此外對于80歲以上高齡患者，NOACs和VKA的優劣還需進一步研究。

2.3 心房高頻事件

心房高頻事件（atrial high-rate episodes，AHRE）是一種重要的心血管疾病，類似于AF，但罕見且短暫，與IS風險增加相關。NOAH-AFNET 6試驗［27］在短期AHRE患者中發現與安慰劑組相比，艾多沙班抗凝治療并未顯著降低心血管死亡率和IS/SEE發生率，而死亡和大出血發生率更高。亞組分析［28］在AHRE≥24 h患者中首次隨機比較口服艾多沙班與安慰劑，未發現AHRE持續時間與艾多沙班之間存在相互作用，但隨著時間推移，長程AHRA患者發生AF可能性更大，因此還需進一步研究具有高卒中風險的長程AHRA患者，以實現更好的抗凝治療。

2.4 靜脈血栓栓塞

2.4.1 DVT和PE

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括DVT和PE，是世界范圍內的一個主要健康問題。VTE有長期的復發風險，可通過抗凝治療來預防。目前的指南［29］建議對VTE患者進行長期抗凝治療（除外復發風險較低的患者）。就出血風險而言，NOACs更有利于長期抗凝治療。ETNA-VTE日本研究［30］表明在艾多沙班治療1年的觀察期中，所有出血相關不良事件發生率為10.3%，重度出血發生率為2.6%，最常見的出血類型是胃腸道出血（0.9%）；VTE復發率為1.8%，有癥狀VTE復發率為0.8%，這證明艾多沙班不僅安全有效還具有良好的耐受性。值得注意的是，VTE患者常伴有高出血風險的特征，包括高齡、低體重和腎功能不全［31］，目前只有少數高危VTE患者接受了超低劑量15 mg艾多沙班治療，但15 mg艾多沙班用于預防VTE復發尚未在世界各地得到批準，也缺乏隨機對照試驗評估其有效性和安全性。

2.4.2 人工關節置換術后靜脈血栓形成的預防

VTE是全髖關節或膝關節置換術后最常見的并發癥之一，未進行抗凝治療情況下DVT發生率更高。艾多沙班是預防VTE的最新抗凝藥物。一項薈萃分析［32］結果顯示艾多沙班可顯著降低關節置換術后VTE風險，但會增加出血風險，故需監測凝血指標。盡管出血率較高，但艾多沙班不良事件和藥物不良反應發生率較低，且近期療效優于肝素和阿哌沙班，表明艾多沙班是預防和治療關節置換術后VTE的有效藥物，但還需進一步研究艾多沙班的長期療效和安全性。

2.4.3 腫瘤相關性VTE

腫瘤是VTE發生的一個重要危險因素，過去腫瘤患者VTE的標準治療是低分子肝素，但低分子肝素治療超過6個月的益處尚不確定，而且具有一定的不便和局限性。近年來多項臨床試驗證明NOACs治療VTE不劣于低分子肝素。2019年ESC指南［33］推薦除外消化道腫瘤患者，可考慮艾多沙班或利伐沙班作為低分子肝素的替代藥物（ⅡＡ級）。Hokusai-VTE癌癥研究［34］評估了艾多沙班與達肝素皮下注射治療腫瘤相關性VTE的療效，盡管艾多沙班在主要結果方面不劣于達肝素，但艾多沙班出血風險明顯更高，特別是胃腸癌患者。意大利一項研究［35］也得到相同結論，雖然艾多沙班與達肝素具有相似的風險-收益比，但在胃腸癌患者中需平衡較低的VTE復發風險和增加的大出血風險。因此個體化治療對腫瘤相關性VTE患者至關重要，在應用NOACs前應充分權衡風險，NOACs在某些類型癌癥中是一種有效和安全的選擇，但在某些臨床情況或癌癥類型中，仍有必要使用低分子肝素，例如胃腸道和泌尿生殖系統腫瘤，以及使用可導致抗凝藥物濃度增加或降低的藥物時。

孤立性遠端DVT在DVT患者中約占50%，在腫瘤患者中約占4.6%［36］。患有孤立性遠端DVT的癌癥患者通常接受短期抗凝治療，但在停止抗凝治療后復發風險相對較高。2021年歐洲血管外科學會指南［37］對于活動性腫瘤并發孤立性遠端DVT患者的抗凝治療推薦延長到3個月以上，但僅為弱推薦。ONCO DVT研究［36］證明艾多沙班長期抗凝治療在減少合并孤立性遠端DVT的腫瘤患者血栓事件方面比短期抗凝治療更優效，但其他NOACs還需進一步研究。

3 FXa抑制劑逆轉劑

近年來，Ⅳ因子凝血酶原復合物已用于使用FXa抑制劑的嚴重出血患者。昂丹司瓊（andexanet alfa）是凝血因子Xa的重組版，作為誘餌受體來逆轉FXa抑制劑的作用，是FXa抑制劑的特異性解毒劑，ANNEXA-4研究亞組分析［38］證明昂丹司瓊治療可迅速降低急性大出血患者的抗FXa活性，并具有良好的止血效果，其中艾多沙班組有75%實現了優異或良好的止血。薈萃分析［39］顯示，Ⅳ因子凝血酶原復合物和昂丹司瓊在危及生命的出血患者中的療效相似，但使用昂丹司瓊后血栓發生率很高，而且目前可及性不高且價格昂貴。Meijers等［40］最近在動物實驗中發現一種促凝環糊精OKL-1111可依賴性地逆轉NOACs的體外抗凝作用，也可在體內逆轉其他抗凝劑的抗凝作用，雖然其作用機制目前尚不清楚，但有潛力成為抗凝劑和血小板抑制劑的通用逆轉劑。

4 小結

目前艾多沙班的研究已取得了突破性進展，諸多臨床試驗證實其在心血管疾病中的應用具有良好的療效和安全性以及最高水平的持久性和依從性。除了抗凝作用，還發現艾多沙班具有抗炎、促纖維化作用，說明艾多沙班還有潛在多效性的臨床意義。目前針對艾多沙班的逆轉劑以及在高危人群中艾多沙班與其他NOACs相比療效如何仍有待進一步研究，還需進一步積累小劑量在中國高齡NVAF及VTE患者中的治療經驗。此外關于ETNA-AF-中國研究更多數據正在收集中，期待未來能有更多證據支持艾多沙班在真實世界中更好的應用，為中國患者抗凝治療的臨床實踐提供關鍵信息。

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