Hfgl2在宮頸癌患者組織中的表達及其臨床意義

［收稿日期］2023-11-19

［基金項目］國家自然科學基金項目（82203465）

［作者簡介］江" 玉（1988—），女，住院醫師，主要從事婦產科臨床及相關研究。

［通訊作者］陳" 剛，副主任醫師；鄒余糧，教授/主任醫師。

［摘" 要］目的" 分析人纖維介素（Hfgl2）在宮頸癌組織中的表達及其意義，探究其對宮頸癌惡性生物學行為的影響。方法" 選取2016年1月至2018年1月在榆林市第一醫院經病理確診的50例宮頸癌患者的癌組織標本作為實驗組，另外收集同期50例正常宮頸組織作為對照組。采用免疫組化和逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測組織，蛋白質印跡法（WB）檢測細胞中Hfgl2的表達，分析其與宮頸癌臨床病理特征的關系；采用基因敲降下調Hfgl2表達，四甲基偶氮唑鹽比色法（MTT）檢測細胞增殖能力，WB方法檢測血管生成及細胞增殖、遷移相關蛋白的表達。結果" Hfgl2在宮頸癌組織中的陽性表達率高于正常宮頸組織，差異有統計學意義（χ2=73.990，P＜0.05）；Hfgl2在宮頸癌組織的免疫組化評分高于正常宮頸組織，差異有統計學意義（t=8.022，P＜0.05）；RT-PCR測定表明，實驗組Hfgl2 mRNA陽性表達率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=61.455，P＜0.05）；Hfgl2在宮頸癌國際婦產科聯盟（FIGO）分期Ⅲ-Ⅳ期中的陽性表達率高于Ⅰ期、Ⅱ期組，在病理分級G2-G3級宮頸癌組的陽性表達率高于G1級組，在有淋巴轉移的宮頸癌組織中陽性表達率高于無淋巴結轉移組，差異均有統計學意義（χ2值分別為6.737、7.147、12.037，P＜0.05）；Hfgl2在宮頸癌細胞系中均高表達，敲降Hfgl2后，細胞體外增殖能力明顯降低，人宮頸癌細胞Hela血管生成及增殖遷移相關蛋白如血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）、蛋白激酶B（PKB/Akt）、磷脂酶C（PLC）-γ、基質金屬蛋白酶（MMP）2和MMP9表達均明顯下調，差異有統計學意義（t值介于4.904～8.304之間，P＜0.05）。結論" Hfgl2在宮頸癌組織中高表達且可能促進腫瘤血管生成及浸潤生長，有望成為宮頸癌靶向治療新方向。

［關鍵詞］人纖維介素；宮頸癌；臨床病理特征；血管生成；增殖遷移

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.06.006

［中圖分類號］R173""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）06-0033-08

Expression of Hfgl2 in patients with cervical cancer and its clinical significance

JIANG Yu1，PEI Meili1，CHEN Qian2，CHEN Gang3，ZOU Yuliang1

（ 1.Department of Gynecology and Obstetrics，The First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University，Shaanxi Xi′an

710061，China;2. Department of Reproductive Medicine，The First Affiliated Hospital of Xi＇an Jiaotong University，Shaanxi

Xi′an 710061，China;3.Department of Gynecology and Obstetrics，he First Hospital of Yulin，Shaanxi Yulin 719001，China）

［Abstract］ Objective To analyze the expression and significance of human fibrinogen-like protein （Hfgl2） in cervical cancer tissues and explore its impact on the malignant biological behavior of cervical cancer. Methods We selected tumor specimens from 50 cervical cancer patients diagnosed pathologically at the First Hospital of Yulin from January 2016 to January 2018 as the experimental group，and collected 50 normal cervical tissue specimens from the same period as the control group.Immunohistochemistry and reverse transcription-polymerase chain reaction （RT-PCR） were used to detect tissue samples.Western blot （WB） was employed to assess Hfgl2 expression in cells，and the relationship with clinical pathological characteristics of cervical cancer was analyzed.Gene knockdown was utilized to downregulate Hfgl2 expression，and the methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide （MTT） assay was employed to measure cell proliferation ability，with WB used to evaluate the expression of proteins related to angiogenesis，cell proliferation，and cell migration. Results The positive expression rate of Hfgl2 in cervical cancer tissues was higher than that in normal cervical tissues，with statistically significant differences （χ2=73.990，P＜0.05）;The immunohistochemical score of Hfgl2 in cervical cancer tissues was higher than those in normal cervical tissues，with statistically significant differences （t=8.022，P＜0.05）;RT-PCR analysis revealed a higher positive rate of Hfgl2 mRNA expression in the experimental group compared to the control group，with statistically significant differences （χ2=61.455，P＜0.05）;The positive expression rate of Hfgl2 in Federation International of Gynecology and Obstetrics （FIGO） stage Ⅲ-Ⅳ cervical cancer was higher than in stage I and II groups，higher in pathological grade G2-G3 cervical cancer than in G1，and higher in cervical cancer tissues with lymph node metastasis than in those without，all with statistically significant differences （χ2=6.737，7.147，and 12.037 respectively，P＜0.05）;Hfgl2 was highly expressed in cervical cancer cell lines，and knockdown of Hfgl2 resulted in a significant decrease in cell vitro proliferation ability，and the expression of angiogenesis and proliferation-related proteins vascular endothelial growth factor receptor 1 （VEGFR1），protein kinase B （PKB/Akt），phospholipase C （PLC）-γ，matrix metalloproteinase （MMP） 2，and MMP9 in human cervical cancer cells HeLa were significantly downregulated，with statistically significant differences （t=4.904-8.304，P＜0.05）. Conclusion Hfgl2 is highly expressed in cervical cancer tissue and may promote tumor angiogenesis and invasive growth，which is expected to become a new direction for targeted treatment in cervical cancer.

［Key words］ human fibrinogen-like protein 2;cervical cancer;clinical pathological characteristics;angiogenesis;proliferative and migration

宮頸癌是全球女性第4位常見惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康［1］。2020年全球有60.4萬新發宮頸癌和34.2萬死亡病例［2］。目前，手術、放療和化療是宮頸癌的主要治療手段［3］。初始治療后，30%～50%的宮頸癌患者會出現腫瘤復發或轉移，其長期生存率僅為10%～20%［4］。因此，復發性或轉移性宮頸癌是婦科惡性腫瘤治療的難點，也是提高患者生存率的關鍵點。隨著腫瘤靶向治療、免疫治療的研究，尋找宮頸癌新的生物學標志物及治療手段已成為臨床研究熱點。

纖維介素（fibroleukin/fibrinogen-like protein 2，fgl2），又稱fgl2凝血酶原酶，屬于纖維蛋白原超家族的成員。研究發現，人纖維介素（human fibroleukin/fibrinogen-like protein-2，Hfgl2）可表達于人體各臟器中，參與細胞黏附、細胞遷移、凝血及免疫調節等［5］。既往研究顯示，fgl2凝血酶原酶參與病毒誘導的炎癥反應、自身免疫性疾病、流產和腫瘤等相關疾病的發生發展［6-8］。目前，關于Hfgl2對宮頸癌發病的影響及作用機制尚不清楚，且相關研究甚少。本研究通過檢測宮頸癌組織中Hfgl2的表達，分析其與宮頸癌臨床病理特征之間的關系，并探究Hfgl2對宮頸癌惡性生物學行為的影響，以期尋找潛在的生物標志物和分子治療靶點，為宮頸癌的治療提供新的策略。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月至2018年1月在榆林市第一醫院經病理確診的50例宮頸癌患者的癌組織標本作為實驗組，另外收集同期50例正常宮頸組織作為對照組。實驗組患者納入標準：①具有完整的病例資料；②經宮頸活檢或手術切除后病理診斷為宮頸癌；③術前均未接受放化療治療；④術前六個月內未服用激素類藥物。排除標準：①嚴重血液系統疾病；②嚴重免疫系統疾病；③嚴重心肝腎功能不全；④全身感染性疾病；⑤預計生存時間不足3個月。對照組患者納入標準：①因子宮肌瘤行子宮切除術；②病例資料完整。對照組排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他臟器嚴重功能障礙；③合并免疫功能疾病或血液系統疾病。

所有患者年齡在37～68歲之間，其中50歲以下52名，50歲及以上48名。所有宮頸癌患者按照國際婦產科聯盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2018年宮頸癌標準分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期29例，Ⅲ-Ⅳ期9例；病理分級：G1級22例，G2-G3級28例；41例手術患者中淋巴結轉移者27例，無淋巴結轉移者14例。本研究經榆林市第一醫院醫學倫理委員會批準（批號：2019-001），所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1免疫組化方法及評分標準

組織標本切成4μm薄片，切片放于玻片架上，63℃烘烤過夜。二甲苯脫蠟后乙醇水化，檸檬酸鈉修復液高壓熱修復后3%的H2O2封閉10min，加入兔抗人Hfgl2抗體（1∶100），4℃過夜。二抗孵育后DAB顯色，蘇木素復染，1%鹽酸乙醇分化，1%氨水反藍。乙醇脫水，二甲苯透明后中性樹膠封片，在顯微鏡下觀察。免疫組化染色的片子，將染色結果顯示為棕黃色、顆粒者視為陽性。采用Leica Qwin圖像分析系統，對染色細胞所占比例進行評分（選取至少5個不同的400倍視野）：其中0分為＜5%，1分為5%～25%，2分為26%～50%，3分為51%～75%，4分為＞75%。按照染色程度的強弱分為3級：其中弱染色計為1分，中度染色計為2分，強染色計為3分。每份切片最終評分=染色細胞計數比例分數×染色強度分數，結果分數＜1視為陰性，≥1視為陽性。

1.2.2 mRNA表達檢測

逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription po-lymerase chain reaction，RT-PCR）檢測mRNA表達。TRIzol法提取細胞總RNA，進行反轉錄，反轉錄條件為37℃ 15min，85℃ 5s，以反轉錄產物為模板進行RT-PCR，甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）為內參。引物序列：GAPDH-F：GCACCGTCAAGGCTGAGAAC；GAPDH-R：TGGTGAAGACGCCAGTGGA；Hfgl2-F：GCTCTGACTACTACGCAATA；Hfgl2-R：ATGTTCTGGTGAAGTTGGT。按照SYBR Premix Ex TaqTM說明書進行，反應條件為Step1（1 Cycle） 95℃ 30s，Step2（40 Cycles） 95℃ 5s 60℃ 30s，Step3 Dissociation（1 Cycle）。實驗重復3次。

1.2.3蛋白表達檢測

從細胞中提取蛋白，二喹啉甲酸法（bicinchoninic acid，BCA）定量測定濃度。蛋白經10%十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠（sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE）電泳，應用Bio-Rad濕轉法轉移到聚偏二氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF）膜，5%脫脂牛奶封閉1h，加入5%脫脂牛奶稀釋的一抗［1∶1 000 Hfgl2、1∶500V血管內皮細胞生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、1∶1 000蛋白激酶（protein kinase B，PKB/Akt）、1∶1 000 磷脂酶C（phospholipase C，PLC）-γ、1∶500基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2、1∶500 MMP9、1：20 000 GAPDH］4℃孵育過夜，與相應的1∶20 000稀釋的二抗室溫孵育1h，加入增強型化學發光（enhanced chemiluminescence，ECL）試劑，用Western Blot化學發光成像系統一體機進行曝光，采用ImageJ2×軟件進行吸光度分析。

1.2.4細胞活性檢測

四甲基偶氮唑鹽比色法（methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide，MTT）檢測細胞活性。將對數生長期的細胞，用胰蛋白酶消化后，接種于96孔板中（4×104個/孔），24h細胞貼壁后，實驗組加入siRNA寡聚物，陰性對照組加入無血清培養基，作用6h后，更換成正常培養基。分別隔24h、48h、72h、96h后，每孔加入0.5mg/mL MTT，37℃孵育4～6h。加入二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）置于脫色搖床上充分振蕩，用酶聯免疫檢測儀于490nm波長下測定各孔吸光度（optical delnsity，OD）值。

1.3統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件進行統計學分析。各陽性表達等計數資料使用頻數（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。免疫組化評分等計量資料采用均數±標準差（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本ｔ檢驗，多組比較采用單因素方差分析。推斷兩個分類變量間有無相關性時使用Spearman相關系數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 Hfgl2在宮頸癌組織中的表達

Hfgl2在宮頸癌組織中（見圖1A）的陽性表達率高于正常宮頸組織（見圖1B），差異有統計學意義（92.00% vs. 6.00%，χ2=73.990，P＜0.05），見表1。Hfgl2在宮頸癌組織及正常宮頸組織免疫組化評分分別為（8.88±0.35）分、（1.00±0.50）分，Hfgl2在宮頸癌組織的免疫組化評分高于正常宮頸組織，差異有統計學意義（t=8.022，P＜0.05），見圖1C。分別對宮頸鱗癌、腺癌進行分類統計，Hfgl2在宮頸鱗癌組織及正常宮頸組織免疫組化評分分別為（9.29±0.24）分、（1.00±0.50）分，Hfgl2在宮頸鱗癌組織的免疫組化評分高于正常宮頸組織，差異有統計學意義（t=8.249，P＜0.05），見圖1D。Hfgl2在宮頸腺癌組織及正常宮頸組織免疫組化評分分別為（8.56±0.41）分、（1.00±0.50）分，Hfgl2在宮頸腺癌組織的免疫組化評分高于正常宮頸組織，差異有統計學意義（t=7.399，P＜0.05），見圖1E。另外，RT-PCR測定表明，實驗組Hfgl2 mRNA陽性表達率高于對照組，差異有統計學意義（84.00% vs. 6.00%，χ2=61.455，P＜0.05），見表2。

注：A為16例宮頸癌組織Hfgl2免疫組化染色圖（100×）；B為5例正常宮頸組織Hfgl2免疫組化染色圖（100×）；C為宮頸癌組織和正常宮頸組織中Hfgl2免疫組化評分統計分析；D為宮頸鱗癌組織和正常宮頸組織中Hfgl2免疫組化評分統計分析；E為宮頸腺癌組織和正常宮頸組織中Hfgl2免疫組化評分統計分析；****表示P＜0.000 1。

2.2 Hfgl2的表達與宮頸癌臨床病理參素之間的關系

宮頸癌組織中，Hfgl2在宮頸癌FIGO分期Ⅲ-Ⅳ期中的陽性表達率高于Ⅰ期、Ⅱ期組，差異有統計學意義（χ2=6.737，P＜0.05）；在病理分級中，Hfgl2在G2-G3級宮頸癌組的陽性表達率顯著高于G1級組（χ2=7.147，P＜0.05）；在有淋巴轉移的宮頸癌組織中，Hfgl2陽性表達率顯著高于無淋巴結轉移組（χ2=12.037，P＜0.05）；年齡與Hfgl2的表達差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.3 Hfgl2在三株人宮頸癌細胞的表達

采用Western blot方法檢測Hfgl2在三株人宮頸癌細胞中的表達量，結果顯示，三株人宮頸癌細胞中Hfgl2均有表達，在SiHa細胞中的表達量最高，見圖2。進一步確證Hfgl2在宮頸癌中的作用，采用RNA干擾試劑干擾三株人宮頸癌細胞中的Hfgl2基因。采用RT-PCR實驗進行驗證，干擾后Hfgl2的mRNA表達量降低，表明所選擇的寡聚siRNA片段可成功干擾Hfgl2基因，見圖3。采用Western blot方法進一步驗證RNA干擾三株人宮頸癌細胞中的Hfgl2基因，結果顯示干擾后Hfgl2的蛋白表達明顯降低，表明所選擇的寡聚siRNA片段可成功干擾Hfgl2基因，見圖4。

2.4敲降Hfgl2表達對宮頸癌細胞增殖的影響

采用上述實驗中篩選得到的siRNA片段干擾三株宮頸癌細胞后，進一步考察了野生型的Hela、MS751和SiHa細胞在Hfgl2基因干擾后的細胞增殖能力，結果顯示敲降Hfgl2，三株宮頸癌細胞的增殖能力明顯降低，見圖5。

2.5敲降Hfgl2表達對宮頸癌細胞信號通路的影響

采用上述實驗中篩選得到的siRNA片段干擾Hela細胞后，進一步考察了敲降Hfgl2基因對Hela細胞血管生成及增殖遷移相關信號通路的影響。在Hela細胞中敲降Hfgl2，與血管生成相關的VEGFR1表達下降，與細胞增殖相關的Akt和PLC-γ的蛋白表達也降低（t值分別為4.904、6.126、6.216，P＜0.05），見圖6。在Hela細胞中敲降Hfgl2，和細胞遷移密切相關的MMP2和MMP9蛋白表達均下調（t值分別為5.731、8.304，P＜0.05），見圖7。

3討論

3.1宮頸癌的概況及Hfgl2的生物學性質

宮頸癌的發生發展與高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）的持續感染高度相關。雖然宮頸癌篩查的推廣及HPV疫苗的研發一定程度上提高了宮頸癌的防治效果，但晚期、復發性或轉移性患者治療效果及預后仍較差。近年來，免疫治療和靶向治療的發展為宮頸癌的治療帶來了機遇［4］。Fgl2凝血酶原酶在正常生理及感染性疾病、自身免疫性疾病和惡性腫瘤等的發生發展中起著重要作用［6，9］，可能有望成為腫瘤靶向治療的新方向。

Hfgl2基因位于人類染色體7q11.23，是一種含有439個氨基酸的蛋白質，與纖維蛋白原的β和γ鏈有36%的同源性。生理情況下，fgl2以膜型和分泌型兩種形式存在。膜型fgl2（membrane fibrinogen-like protein 2，mfgl2）具有絲氨酸蛋白酶活性，能直接將凝血酶原裂解成凝血酶，導致級聯反應［5］，同時還可以誘導纖維蛋白沉積，在微循環障礙和腫瘤血管新生方面發揮重要作用［5］。分泌型fgl2（soluble fibrinogen-like protein 2，sfgl2）主要由調節性T細胞分泌，能通過抑制樹突狀細胞成熟、促進B細胞凋亡、影響T細胞增殖分化及殺傷靶細胞，發揮負性免疫調節作用［10］。

3.2 Hfgl2在宮頸癌發生發展中的作用

近年來發現，fgl2在肝癌、腎癌、結腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌和膠質瘤等多種實體瘤中高度表達，提示其可能與腫瘤的發生發展相關［11］。Ma等［12］報道，fgl2在膠質瘤組織中的表達明顯高于正常組織，且參與了低級別膠質瘤向高級別膠質瘤的惡性轉化。張嵐［13］研究發現，fgl2在宮頸癌中表達升高，且與宮頸癌臨床分級、病理類型及不良預后有關。本研究發現，Hfgl2在宮頸癌組織中高表達，并且FIGO分期晚、組織學分級差、淋巴結轉移者中Hfgl2表達增高，提示Hfgl2可能與宮頸癌的惡性生物學行為有關，與上述相關文獻報道一致。

3.3 Hfgl2影響宮頸癌惡性生物學行為的作用機制

目前普遍認為，fgl2主要是通過促進腫瘤的血管形成來發揮促瘤作用。Liu等［14］研究報道，fgl2參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，促進了結直腸癌腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。Xiao等［8］研究顯示，在暴發型肝炎小鼠模型中，fgl2通過調節核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、MAPK等信號通路促進巨噬細胞極化，加速疾病進展。此外，在腦膠質瘤的研究中發現［15-16］，fgl2可以促進腫瘤微環境中巨噬細胞的極化和調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）的增殖，從而增強免疫抑制功能來促進膠質瘤的進展。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是包括宮頸癌在內的多種癌性腫瘤的關鍵促血管生成因子，一直是靶向抗血管生成治療的焦點。本研究中，敲降人宮頸癌細胞Hela中fgl2，VEGFR1表達明顯下調。PLC與細胞增殖分化密切相關，PLC-γ屬于其一種亞型［17］。Akt是生長因子誘導細胞存活的關鍵介質，Akt的活化參與腫瘤的侵襲遷移［18］。MMP在細胞外基質的降解和轉化中起著特殊作用。有研究顯示MMP2和MMP9的表達與宮頸癌擴散風險正相關，下調后可抑制癌細胞侵襲轉移［19］。本研究顯示，敲降人宮頸癌細胞Hela中fgl2，宮頸癌細胞體外增殖能力明顯降低，與腫瘤細胞侵襲轉移相關蛋白Akt、PLC-γ、MMP2和MMP9表達均明顯下調，與上述相關報道一致。我們推測Hfgl2可能通過促進宮頸癌腫瘤血管生成、促進細胞增殖及遷移來影響宮頸癌惡性生物學行為的進展。

綜上，Hfgl2在宮頸癌組織中高表達且與宮頸癌FIGO分期、病理分級及淋巴結轉移有關。Hfgl2可能促進宮頸癌腫瘤血管生成及浸潤生長，有望成為靶向治療新方向。后期研究中，我們將增加樣本量探索Hfgl2對宮頸癌的免疫調節作用及機制。

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［專業責任編輯：任慕蘭］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：牛" 惠］