宮內高血糖對新生兒炎癥因子水平及嬰兒過敏性疾病發生的影響

陳曉玲 黃向貴 周泳宜 羅立榮 黃為民

【摘要】目的 探討宮內高血糖暴露對新生兒臍帶血炎癥細胞因子水平及嬰兒過敏性疾病發生的影響。方法 選擇112例產婦及其新生兒，根據孕期血糖情況分為宮內高血糖暴露組（55例）和無宮內高血糖暴露組（57例），比較2組新生兒出生時臍帶血中的炎癥細胞因子水平差異。隨訪1年，比較2組嬰兒過敏性疾病如特應性皮炎、嬰幼兒喘息等的發生率，分析宮內高血糖對新生兒免疫力及嬰兒過敏性疾病的影響。結果 2組新生兒臍帶血IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α質量濃度比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。宮內高血糖暴露組新生兒臍帶血IL-4質量濃度為（30.180±8.648）pg/mL，高于無宮內高血糖暴露組的（22.500±10.100）pg/mL（P < 0.05）；隨訪1年，嬰兒過敏性疾病發生率（34.7%）有高于無宮內高血糖暴露組（24.0%）的趨勢，但組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。結論 宮內高血糖暴露對新生兒臍帶血細胞因子IL-4質量濃度有一定影響，這或許能為今后過敏性疾病早期干預提供依據。

【關鍵詞】新生兒；臍帶血；細胞因子；宮內高血糖；過敏

Effect of intrauterine hyperglycemia on levels of neonatal inflammatory cytokines and the occurrence of allergic diseases in infants

CHEN Xiaoling1，2， HUANG Xianggui2， ZHOU Yongyi3， LUO Lirong2， HUANG Weimin1

（1. Department of Neonatology， the First Clinical Medical College of Southern Medical University （Southern Hospital），

Guangzhou 510515， China； 2. Department of Pediatrics， Guangzhou Red Cross Hospital， Guangzhou 510220， China；

3. Department of Obstetrics， Guangzhou Red Cross Hospital， Guangzhou 510220， China）

Corresponding author： HUANG Weimin， E-mail： hwmnet@21cn.com

【Abstract】Objective To evaluate the effect of intrauterine hyperglycemia exposure on inflammatory cytokine levels in neonatal umbilical cord blood and the incidence of allergic diseases in infants. Methods 112 pregnant women and their infants were enrolled. According to the glucose levels during pregnancy， all women were divided into the intrauterine hyperglycemia exposure （n = 55） and non-intrauterine hyperglycemia exposure groups （n = 57）. The levels of inflammatory cytokines in the umbilical cord blood were compared between two groups. During 1-year follow-up， the incidence of allergic diseases such as atopic dermatitis and wheezing in infants was compared between two groups. The impact of intrauterine hyperglycemia on neonatal immunity and infant allergic diseases was evaluated. Results There were no significant differences in the levels of IL-1β， IL-2， IL-6， IL-8， IL-10， IL-12 and TNF-α between two groups （all P > 0.05）. In the intrauterine hyperglycemia exposure group， the IL-4 level in the umbilical cord blood was （30.180±8.648） pg/mL， significantly higher than （22.500±10.100） in the non-intrauterine hyperglycemia exposure group （P < 0.05）. In the intrauterine hyperglycemia exposure group， the incidence of allergic diseases was 34.7%， higher compared with 24.0% in the non-intrauterine hyperglycemia exposure group during 1-year follow-up. However， there was no significant difference between two groups （P > 0.05）. Conclusion Intrauterine hyperglycemia exposure exerts certain effect on the IL-4 level in the neonatal cord blood， which may provide evidence for early intervention of allergic diseases.

【Key words】Newborn； Umbilical cord blood； Cytokine； Intrauterine hyperglycemia；Allergy

隨著糖尿病全球患病率的持續上升，妊娠期高血糖（hyperglycemia in pregnancy，HIP）的發病

率也在上升，HIP包括孕前糖尿病合并妊娠（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）、糖尿病前期合并妊娠血糖控制不佳者、妊娠期糖尿?。╣estational

diabetes mellitus，GDM），HIP母親的后代受到越來越多的關注［1］。宮內高血糖環境是指孕婦在妊娠期間血糖水平升高，導致胎兒在子宮內暴露于高血糖環境中。這種情況通常與孕婦患有GDM或糖代謝紊亂有關。目前，宮內高血糖環境是一個重要的研究領域，研究者正在深入了解其對HIP孕婦后代健康的影響，并尋找預防和治療的方法，以促進相關新生兒的生長發育。研究表明，HIP可能與后代心血管疾病、哮喘、高度近視、注意缺陷多動障礙等相關［2］。有研究者通過系統性回顧發現，母親糖尿病和后代過敏性疾病間存在一定關聯，如哮喘（OR=1.13，95%CI 1.01～1.27）、氣喘（OR=1.13，95%CI 1.07～1.21）和特應性皮炎（OR=

1.43，95%CI 1.22～1.57）［3］。然而，該研究結論需要進一步驗證。近年來，人們也越來越認識到新生兒免疫表型主要受妊娠期間環境因素的影響，代謝途徑在塑造免疫細胞功能中起著關鍵作用，新生兒的免疫反應通常表現為減弱、耐受或輔助性T細胞（T helper cell，Th）傾斜［4］。依據功能及分泌的細胞因子不同，Th 可分為Th1、Th2、Th17、Th9和Th22等細胞亞群，Th1細胞分泌IL-2、IL-1β等細胞因子介導細胞免疫反應，Th2細胞分泌 IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子介導體液免疫反應［5-6］。本研究通過分析宮內高血糖環境下新生兒臍帶血炎癥細胞因子質量濃度，探討宮內高血糖暴露對胎兒炎癥狀態及嬰兒期過敏性疾病的影響，為改善新生兒健康和預防過敏性疾病提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以 2022年2月至2023年2月就診于廣州市紅十字會醫院的產婦及所產新生兒為研究對象。產婦納入標準：年齡大于22歲，單胎妊娠。排除標準：產前4周使用過抗生素或糖皮質激素（激素）類藥物，產前4周出現任何可能影響母體及新生兒炎癥細胞因子水平的情況，如高血壓、自身免疫性疾病、活動性感染、先兆子癇、胎兒先天性畸形、胎膜早破、早產分娩、產婦及配偶和一級親屬中有過敏性疾病等。共納入112例產婦及其新生兒，根據入組孕婦在孕期時的血糖情況，分為宮內高血糖暴露組（55例）和無宮內高血糖暴露組（57例）。本研究經廣州市紅十字會醫院倫理委員會批準（批件號：院倫審2022-042-01），入組產婦均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

宮內高血糖暴露包括PGDM、糖尿病前期合并妊娠血糖控制不佳者、GDM的產婦。PGDM指孕前已經確診的1型、2型或特殊類型糖尿病。糖尿病前期合并孕期血糖控制不佳指孕期空腹血糖濃度>5.3 mmol/L、餐后1 h血糖濃度>7.8 mmol/L、

餐后2 h血糖濃度>6.7 mmol/L。GDM 診斷標準：妊娠24～28周時，對既往未曾診斷糖尿病者隔夜禁食至少8 h后，進行75 g OGTT，檢測空腹和1 h、2 h血糖濃度，達到或超過以下任一項血糖濃度時診斷為GDM：空腹5.1 mmol/L；1 h 10.0 mmol/L；

2 h 8.5 mmol/L。特應性皮炎采用中國嬰兒特應性皮炎的診斷標準：① 出生2周后發??；② 與皮疹同步發生的瘙癢、易激惹或睡眠障礙；③ 面頰部和（或）頭皮和（或）四肢伸側的濕疹樣損害；④ 身體其他任意部位的濕疹損害同時伴有干皮癥。符合① 、② 加上③ 、④ 中的任意一點即可診斷為特應性皮炎。嬰幼兒喘息的診斷參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》。

1.3 方 法

收集產婦的一般資料（包括年齡、孕周、BMI、孕前是否合并肥胖、主動/被動吸煙史、學歷、家庭年收入、分娩方式等）分析其臨床特征。在產婦分娩時采集其所產新生兒臍帶血5 mL，以乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝，30 min內在4 ℃以下用10 000×g離心10 min，分離血漿后于-80 ℃凍存待測。應用Luminex 200平臺、ProcartaPlex Human Cytokine Panel試劑盒檢測IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α等細胞因子質量濃度。對比2組新生兒臍帶血中炎癥細胞因子質量濃度間的差異。并對入組新生兒進行嬰兒期的電話或回院隨訪，隨訪的時間分別為出生后3、6、9、12個月，至滿周歲時統計2組新生兒在嬰兒期內的過敏性事件總發生率。

1.4 樣本量估計

本研究主要結局指標為嬰兒過敏事件的發生，根據2016年中國疾病預防控制中心發布的中國城市嬰幼兒過敏性疾病癥狀流行病學調查顯示，嬰幼兒發生過敏性疾病癥狀總患病率為40.9%，曾就醫并已確診過敏性疾病的嬰幼兒患病率為19.8%，預估患病率為19.8%［7］。本研究為前瞻性觀察性研究，推測最終納入多因素回歸方程的變量為4個，根據自變量事件數（events per variable，EPV）原則，估計發生事件量為20例，根據19.8%患病率計算得到最小樣本量為101例。

1.5 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。連續型變量采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗是否符合正態分布，符合正態分布者以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布者以M（P25，P75）表示，組間比較用秩和檢驗。分類變量以n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗或Fisher確切概率法。以入組產婦所生新生兒在1年內是否患過敏性疾病為因變量，納入上述分析中P < 0.05的細胞因子為自變量進行Logistic回歸分析。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 宮內高血糖暴露組與無宮內高血糖暴露組產婦的臨床特征比較

宮內高血糖暴露組的55例產婦中，孕前糖尿病合并妊娠血糖控制不佳的4例，余51例均為GDM的產婦，孕前合并肥胖3例（5.5%），有主動/被動吸煙史6例（10.9%），大學或以上學歷39例（70.9%），家庭年收入20 000元或以上43例（78.2%），順產36例（65.5%），年齡35歲或以上21例（38.2%），2胎或以上30例（54.5%）。無宮內高血糖暴露組的57例產婦，孕前合并肥胖1例（1.8%），有主動/被動吸煙史9例（15.8%），大學或以上學歷43例（75.4%），家庭年收入20 000元或以上47例（84.5%），順產40例（70.2%），年齡35歲或以上20例（35.1%），2胎或以上30例（52.6%）。2組產婦的上述臨床特征比較差異無統計學意義（P均>0.05）。

2組產婦的年齡、孕周及BMI比較差異也無統計學意義（P均>0.05），見表1。入組產婦分娩時均無過期妊娠病例。

2.2 宮內高血糖暴露組與無宮內高血糖暴露組新生兒的一般資料比較

所有新生兒出生時均為健康（兒科醫師的診斷）。宮內高血糖暴露組55例新生兒中，男35例、女20例，出生體質量（3 266±328）g，純母乳喂養38例（69.1%）。無宮內高血糖暴露組57例新生兒中，男29例、女28例，出生體質量

（3 184±375）g，純母乳喂養36例（63.2%）。2組新生兒的性別構成、出生時的體質量及純母乳喂養比例比較差異均無統計學意義（P均>0.05），考慮與孕期加強隨訪，血糖控制良好有關。

2.3 宮內高血糖暴露組與無宮內高血糖暴露組新生兒臍帶血炎癥細胞因子質量濃度分析

2組新生兒臍帶血細胞因子IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α質量濃度比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；宮內高血糖暴露組新生兒臍帶血中IL-4質量濃度高于無宮內高血糖暴露組新生兒（P < 0.05），見表2。

2.4 宮內高血糖暴露組與無宮內高血糖暴露組嬰兒的隨訪結果對比

分別于2組新生兒出生后3、6、9、12個月進行電話或回院隨訪，至滿周歲時進行統計。宮內血糖暴露組的55例中，有6例失聯脫落，余49例中發生過敏性疾病17例（34.7%），其中特應性皮炎8例、嬰幼兒喘息 6例、特應性皮炎伴嬰幼兒喘息3 例；無宮內高血糖暴露組的57例中，有7例失聯脫落，余50例中發生過敏性疾病12例（24.0%），其中濕疹及特應性皮炎7例、嬰幼兒喘息3例、特應性皮炎伴嬰幼兒喘息2例。2組的過敏性疾病發生率比較差異無統計學意義（P =

0.242）。以入組產婦所產新生兒在隨訪1年內是否患過敏性疾病為因變量，其臍帶血IL-4質量濃度為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示IL-4質量濃度對宮內高血糖孕婦所產子代過敏性疾病的發生有影響（OR=1.063，95%CI 1.007～1.122，P = 0.026）。

3 討 論

WHO的數據顯示，全世界大約4.2億人患有糖尿?。?］。越來越多的育齡婦女罹患糖尿病，HIP的困境及所帶來的社會負擔越來越明顯。HIP主要由PGDM所致，也包括糖尿病前期合并妊娠血糖控制不佳及GDM ［9］。據國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）估計，每年出生的嬰兒中大約有16%的母親存在HIP［10］。

現有的研究對于HIP與后代過敏性疾病的關系尚存在爭議［3］。本研究通過檢測新生兒臍帶血的炎癥細胞因子水平，觀察母親糖尿病與后代過敏性疾病風險之間的關系。研究納入112例新生兒，按其母親在孕期時的血糖情況分為宮內高血糖暴露組及無宮內高血糖暴露組，比較2組新生兒臍帶血的8項炎癥細胞因子水平差異。結果顯示，2組間IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α

質量濃度比較差異均無統計學意義。IL-8是一種促炎因子，也是CXC趨化因子家族的成員，主要由單核-巨噬細胞在炎癥條件下產生，具有促進氧化代謝和活性氧產生的作用，導致氧化應激。本研究中，IL-8質量濃度在2組比較中差異未顯示有統計學意義，可能受樣本量影響，需要進行更多的研究來論證其對妊娠過程及子代的影響［11］。IL-4質量濃度在2組間比較差異有統計學意義，且IL-4質量濃度與過敏性疾病密切相關，這提示了宮內高血糖暴露的新生兒日后發生過敏性疾病如喘息、哮喘、特應性皮炎等的可能性增大。雖然宮內高血糖暴露組過敏性疾病的發生率為34.7%，高于無宮內高血糖暴露組過敏性疾病的發生率（24.0%），但組間比較差異無統計學意義，這可能與樣本量有關，日后將進一步增加樣本量探討宮內高血糖暴露對過敏性疾病的影響。

根據細胞因子譜，Th可分為Th1和Th2。Th1效應細胞通過產生IFN-γ和IL-2參與Ⅳ型超敏反應，而Th2分泌IL-4、IL-9、IL-10和IL-13，并促進抗體介導的體液免疫反應。過敏是由于異常的Th2炎癥反應所致，由一系列環境抗原（過敏原）觸發各種免疫反應，產生IgE。IL-4和IL-13對誘導和維持Th2型反應至關重要，并且與多種過敏性疾病有關［12］。本研究嬰幼兒喘息的常見原因有支氣管哮喘、氣道炎癥、感染、食物過敏、嗜酸性粒細胞增多癥、支氣管異物、免疫缺陷等，反復喘息的嬰幼兒部分可進展為哮喘，發作性喘息和多因性喘息可重疊出現，如患兒有過敏體質、哮喘高風險因素，應動態評估，必要時早期干預，予吸入型激素控制喘息發作［13］。有研究者提出，細胞因子環境的改變，即Th-2產物（IL-4、IL-5和IL-13）水平的升高與Th-1產物（IFN-γ和IL-2）水平的下降可以共同預測哮喘的發生［14-15］。

哮喘的表型特點是Th2介導的炎癥反應，包括改變Th1與Th2之間對Th2反應的平衡，以及炎癥細胞和結構性細胞及其釋放的炎癥介質之間的復雜相互作用［16-17］。多項研究顯示，哮喘患者血清中IL-4水平升高，IL-4是一種具有生物活性的細胞因子，作為哮喘發作時Th2分泌的一種細胞因子，可與靶細胞上的IL-4受體結合并產生生物信號，導致一系列磷酸化反應，促進IgG、IgE等產生［18-21］。早期的研究顯示，與對照組相比，患有過敏性哮喘兒童的血清IL-4水平升高，且與IgE相關［18］。多項研究也證實了IL-4在兒童哮喘中的重要性［22-24］。

特應性皮炎是一種濕疹性、瘙癢性皮膚病，其發病與T細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞均有關，其特點是廣泛的皮膚屏障功能障礙和IL-4以及IL-13水平升高［25-27］。IL-4是一種多效性細胞因子，主要作用于Th2型免疫，目前對抗或阻斷IL-4活性的療法已經在特應性皮炎和哮喘等過敏性疾病中應用，并具有良好效果［9， 24］。有研究表明，新生兒臍帶血中IgE水平可用于預測特應性皮炎的發生［28-29］。此外，IgE、IL-4和IL-18水平升高已被證實為特應性皮炎的危險因素［30］。Furue［31］發現，臍帶血中IL-4水平的升高增加了特應性皮炎的發生風險，且特應性皮炎兒童和母親的血清IL-4水平高于對照組。以上研究結果表明IL-4對特應性皮炎的發生具有預測作用。一項對中國人群特應性皮炎免疫和炎癥因子表達危險因素的出生隊列研究表明，母親血清和臍帶血中的IgE和IL-4水平以及母親血清中的IL-18水平與兒童特應性皮炎的發生相關［32］。本研究以入組產婦所產新生兒在1年內是否患過敏性疾病為因變量，其臍帶血IL-4質量濃度為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示臍帶血IL-4質量濃度的升高對宮內高血糖孕婦所產子代過敏性疾病的發生有影響。

綜上所述，新生兒宮內高血糖暴露與出生時較高水平促炎細胞因子IL-4相關，IL-4可能成為日后過敏性疾病的早期篩查的指標之一。本研究因樣本量較少，結果具有一定局限性，未來還將繼續擴大樣本量，并對入組的新生兒日后發生過敏性疾病進行更長時間的隨訪追蹤研究，以進一步論證宮內高血糖暴露對日后嬰兒免疫系統的影響。

參 考 文 獻

［1］ ARMENGAUD J B， MA R C W， SIDDEEK B， et al. Offspring of mothers with hyperglycaemia in pregnancy： the short term and long-term impact. What is new［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2018， 145： 155-166. DOI： 10.1016/j.diabres.2018.07.039.

［2］ DALRYMPLE K V， EL-HEIS S， GODFREY K M. Maternal weight and gestational diabetes impacts on child health［J］. Curr Opin Clin Nutr Metab Care， 2022， 25（3）： 203-208. DOI： 10.1097/MCO.0000000000000826.

［3］ LI Z， YU M， WANG P， et al. Association between maternal diabetes mellitus and allergic diseases in children-a systematic review and meta-analysis［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2021， 32（5）： 880-891. DOI： 10.1111/pai.13498.

［4］ HOLM S R， JENKINS B J， CRONIN J G， et al. A role for metabolism in determining neonatal immune function［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2021， 32（8）： 1616-1628. DOI： 10.1111/pai.

13583.

［5］ 馬錫慧， 肖漓. 淋巴細胞亞群成員研究進展［J］. 中華細胞與干細胞雜志（電子版）， 2017， 7（3）： 168-172. DOI： 10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.03.009.

MA X H， XIAO L. Research progress in members of lymphocyte subsets［J］. Chin J Cell Stem Cell（Electron Ed）， 2017， 7（3）： 168-172. DOI： 10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.03.009.

［6］ RENGARAJAN J， SZABO S J， GLIMCHER L H. Transcriptional regulation of Th1/Th2 polarization［J］. Immunol Today， 2000， 21（10）： 479-483. DOI： 10.1016/s0167-5699（00）01712-6.

［7］ 王碩， 蔣競雄， 王燕， 等. 城市0～24月齡嬰幼兒過敏性疾病癥狀流行病學調查［J］. 中國兒童保健雜志， 2016， 24（2）： 119-122. DOI： 10.11852/zgetbjzz2016-24-02-03.

WANG S， JIANG J X， WANG Y， et al. Survey on prevalence of allergic symptoms among 0 to 24 months old children in Chinese cities［J］. Chin J Child Health Care， 2016， 24（2）： 119-122. DOI： 10.11852/zgetbjzz2016-24-02-03.

［8］ LOVIC D， PIPERIDOU A， ZOGRAFOU I， et al. The growing epidemic of diabetes mellitus［J］. Curr Vasc Pharmacol， 2020， 18（2）： 104-109. DOI： 10.2174/1570161117666190405165911.

［9］ HOD M， KAPUR A， SACKS D A， et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） Initiative on gestational diabetes mellitus： a pragmatic guide for diagnosis， management， and care［J］. Int J Gynaecol Obstet， 2015， 131（Suppl 3）： S173-S211. DOI： 10.1016/S0020-7292（15）30033-3.

［10］ International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 8th edition ［M］. Brussels： International Diabetes Federation， 2017.

［11］ VILOTI? A， NACKA-ALEKSI? M， PIRKOVI? A， et al. IL-6 and IL-8： an overview of their roles in healthy and pathological pregnancies［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（23）： 14574. DOI： 10.3390/ijms232314574.

［12］ G?RTNER Y， BITAR L， ZIPP F， et al. Interleukin-4 as a therapeutic target［J］. Pharmacol Ther， 2023， 242： 108348. DOI： 10.1016/j.pharmthera.2023.108348.

［13］ 中國醫師協會兒科醫師分會兒童呼吸學組， 中華兒科雜志編輯委員會， 福棠兒童醫學發展研究中心呼吸專業委員會， 等. 6歲以下兒童喘息病因鑒別診斷和初始處理臨床實踐專家共識［J］. 中華兒科雜志， 2023， 9（4）： 301-309. DOI： 10.3760/cma.j.cn112140-20230120-00052.

Academic Group of Respiratory Diseases， the Society of Pediatrics， Chinese Medical Doctor Association， the Editorial Board， Chinese Journal of Pediatrics， Committee on Respiratory Diseases， FuTang Research， et al. Clinical practice expert consensus on differential diagnosis and initial management of wheezing in children under 6 years of age［J］. Chin J Pediatr， 2023， 9（4）： 301-309. DOI： 10.3760/cma.j.cn112140-20230120-00052.

［14］ 王曉倩， 韓曉， 張曉波， 等. T細胞亞群與哮喘發病機制的研究進展［J］. 國際兒科學雜志， 2022， 49（8）： 510-514. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2022.08.002.

WANG X Q， HAN X， ZHANG X B， et al. Progress on T cell subsets and pathogenesis of asthma［J］. Int J Pediatr， 2022， 49（8）： 510-514. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2022.08.002.

［15］ WALKER J A， MCKENZIE A N J. Th2 cell development and function［J］. Nat Rev Immunol， 2018， 18（2）： 121-133. DOI： 10.1038/nri.2017.118.

［16］ ASAYAMA K， KOBAYASHI T， DALESSANDRO-GABAZZA C N， et al. Protein S protects against allergic bronchial asthma by modulating Th1/Th2 balance［J］. Allergy， 2020， 75（9）： 2267-2278. DOI： 10.1111/all.14261.

［17］ PEEBLES R S Jr， ARONICA M A. Proinflammatory pathways in the pathogenesis of asthma［J］. Clin Chest Med， 2019， 40（1）： 29-50. DOI： 10.1016/j.ccm.2018.10.014.

［18］ 崔玉寶， 楊智勇， 阿祥仁， 等. 支氣管哮喘外周血生物標志物研究的新進展［J］. 中華檢驗醫學雜志， 2020， 43（5）： 540-546. DOI： 10.3760/cma.j.cn114452-20200213-00066.

CUI Y B， YANG Z Y， A X R， et al. Blood biomarkers for bronchial asthma［J］. Chin J Lab Med， 2020， 43（5）： 540-546.

DOI： 10.3760/cma.j.cn114452-20200213-00066.

［19］ 童曉， 龔芳， 管超姣， 等. 外周血濾泡調節性T細胞/濾泡輔助性T細胞及相關細胞因子在塵螨變應性哮喘患兒中的變化及意義［J］. 中華實用兒科臨床雜志， 2022， 37（23）： 1793-1796. DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20220705-00823.

TONG X， GONG F， GUAN C J， et al. Changes and significance of T follicular regulatory cells/T follicular helper cells and related cytokines in peripheral blood of children with dust mite allergic asthma［J］. Chin J Appl Clin Pediatr， 2022， 37（23）： 1793-1796. DOI： 10.3760/cma.j.cn101070-20220705-00823.

［20］ GONG F， ZHENG T， ZHOU P. T follicular helper cell subsets and the associated cytokine IL-21 in the pathogenesis and therapy of asthma［J］. Front Immunol， 2019， 10： 2918. DOI： 10.3389/fimmu.2019.02918.

［21］ GONG F， ZHU H Y， ZHU J， et al. Circulating CXCR5+CD4+ T cells participate in the IgE accumulation in allergic asthma［J］. Immunol Lett， 2018， 197： 9-14. DOI： 10.1016/j.imlet.2018.

03.001.

［22］ AK?AKAYA N， S?ZER V， COKU?RA? H， et al. A preliminary study on IL4 levels in extrinsic atopic asthmatic children［J］. Turk J Pediatr， 1994， 36（2）： 105-110.

［23］ DAHER S， SANTOS L M， SOL? D， et al. Interleukin-4 and soluble CD23 serum levels in asthmatic atopic children［J］. J Investig Allergol Clin Immunol， 1995， 5（5）： 251-254.

［24］ KROGULSKA A， WASOWSKA-KR?LIKOWSKA K， POLAKOWSKA E， et al. Cytokine profile in children with asthma undergoing food challenges［J］. J Investig Allergol Clin Immunol， 2009， 19（1）： 43-48.

［25］ 王傲， 姚煦. 特應性皮炎瘙癢機制的研究進展［J］. 中華皮膚科雜志， 2022， 55（4）： 357-361. DOI： 10.35541/cjd.20201117.

WANG A， YAO X. Mechanisms of pruritus in atopic dermatitis［J］. Chin J Dermatol， 2022， 55（4）： 357-361. DOI： 10.35541/cjd.20201117.

［26］ 馮佩英. 生物制劑治療特應性皮炎和特應性共病的研究進展［J］. 中山大學學報（醫學科學版）， 2022， 43（1）： 1-9. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2022.0101.

FENG P Y. Biological agents in the treatment of atopic dermatitis and atopic comorbidities： a review and update［J］. J Sun Yat Sen Univ（Med Sci）， 2022， 43（1）： 1-9. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2022.0101.

［27］ 杜文錦， 祝戎飛. 度普利尤單抗治療過敏性疾病有效性和安全性研究進展［J］. 藥物不良反應雜志， 2022， 24（10）： 540-545. DOI： 10.3760/cma.j.cn114015-20220307-00185.

DU W J， ZHU R F. Research progress on the efficacy and safety of dupilumab in the treatment of allergic diseases［J］. Adverse Drug React J， 2022， 24（10）： 540-545. DOI： 10.3760/cma.j.cn114015-20220307-00185.

［28］ KAWAMOTO N， FUKAO T， KANEKO H， et al. Total IgE at 6 months predicts remittance or persistence of atopic dermatitis at 14 months［J］. Allergy Asthma Proc， 2013， 34（4）： 362-369. DOI： 10.2500/aap.2013.34.3678.

［29］ 曾三武， 王得玲， 鄒映雪， 等. 產婦血清和新生兒臍帶血中IgE、白細胞介素4和白細胞介素18水平與特應性皮炎的關系研究［J］. 中華皮膚科雜志， 2014， 47（12）： 886-888. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.12.015.

ZENG S W， WANG D L， ZOU Y X， et al. Analysis of relationship between atopic dermatitis and IgE， interleukin-4 and IL-18 levels in maternal serum and umbilical cord blood［J］. Chin J Dermatol， 2014， 47（12）： 886-888. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.12.015.

［30］ 唐匯洋， 江夏， 張道軍， 等. 特應性皮炎外周血單個核細胞潛在生物標志物的篩選及初步驗證［J］. 中華醫學雜志， 2023， 103（38）： 3033-3040. DOI： 10.3760/cma.j.cn112137-20230128-00128.

TANG H Y， JIANG X， ZHANG D J， et al. Identification and preliminary validation of potential biomarkers in the peripheral blood mononuclear cells of atopic dermatitis［J］. Natl Med J China， 2023， 103（38）： 3033-3040. DOI： 10.3760/cma.j.cn112137-20230128-00128.

［31］ FURUE M. Regulation of filaggrin， loricrin， and involucrin by IL-4， IL-13， IL-17A， IL-22， AHR， and NRF2： pathogenic implications in atopic dermatitis［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（15）： 5382. DOI： 10.3390/ijms21155382.

［32］ JIN J J， ZOU Y X， ZENG S W. Risk factors for and expression of immune and inflammatory factors in atopic dermatitis in Chinese population： a birth cohort study［J］. Mol Cell Probes， 2016， 30（3）： 168-173. DOI： 10.1016/j.mcp.2016.03.006.

（責任編輯：林燕薇）